Evans辅基控制的不对称Mukuyama Aldol反应
松田诚一
NKU
在下松田诚一 2020-12-11原创 化学工作者的日常
中文摘要
硼介导的醛醇缩合反应是形成高度立体选择性碳-碳键的有效方法。该方法的高非对映选择性可归因于相对短的硼氧键长(1.36-1.47Å)在烯醇化硼中与醛反应后会导致紧密的六元椅状过渡状态。(Z)-烯醇化硼与醛的反应得到顺式羟醛产物,而(E)-烯醇化硼形成具有高非对映选择性的抗羟醛产物。绝对立体化学的控制可以是通过在烯醇组分中应用共价连接的手性助剂来实现。Evans和他的同事开发了一对基于恶唑烷酮的手性助剂,可从(S)-缬氨醇和(1S,2R)-具有良好对映纯度的去甲麻黄碱获得。依赖于这些辅基的不对称羟醛反应的手性助剂的应用称为Evans-aldol反应。
Abstract
The boron mediated aldol reaction is a powerful method for highly stereoselective carbon-carbon bond formation. The high diastereoselectivity of this process can be attributed to the relatively short boron-oxygen bond length (1.36-1.47 Å) in the boron enolate, which upon reacting with an aldehyde leads to a tight, six-membered chairlike transition state. Reaction of (Z)-boron enolates with aldehydes gives the syn aldol product while, (E)-boron enolates lead to formation of the anti aldol product with high diastereoselectivity.30,31 Control of the absolute stereochemistry can be achieved through the application of covalently attached chiral auxiliaries in the enol component. D.A Evans and his co-workers developed a pair of oxazolidinone based chiral auxiliaries, which could be obtained from (S)-valinol and (1S,2R)-norephedrine with excellent enantiopurity.
关键词
不对称合成Mukuyama Aldol反应Evans辅基有机全合成

上次合成的building block是利用Evans辅基进行不对称烷基化。这次是进行不对称Mukuyama Aldol反应

反应如图所示:

mmexport1607615160695.jpg

(绘图软件:chemdraw)

机理如下:

反应时形成六元环过渡态,并且在偶极排斥共同作用。诱导出两个手性中心。

低温下攫氢形成烯醇硼酯为动力学进程形成Z式烯醇

硼除形成烯硼酯,还起到Lewis Acid作用活化醛

IMG_20201210_195845.jpg

(中级有机化学 裴坚)

投料剂量:

s.m.~1.00e.q.

Bu2BOTf~1.15e.q.

DIPEA~1.50e.q.

BnO(CH22CHO~1.1e.q.

注:二正丁基三氟甲磺酸硼酯不能大过量,否则闭环过渡态会变为开环过渡态。导致构型翻转。

实验部分:

将甲氧乙酰(S)Evans置于四颈瓶中,搭好装置后,置换氩气。

甲氧乙酰(S)-Evans

-63956663adf25705.jpg

将其投入四口瓶中

-6a04d5815de495c5.jpg

将装置连在油封鼓泡器上,并将双排管打开至氩气,用氩气将无水DCM经双尖针导入装置。

针桥法转移无水溶剂

41a1c24db8557225.jpg

油封鼓泡器避免空气进入

495bc6773144b9ec.jpg

将装置至于-85℃冷阱中,待体系溶液降温至-78℃以下,加入三氟甲磺酸二正丁硼。

Bu2BOTf

-436651f6e4d385be.jpg

该试剂湿敏氩气保护下取用

-1f766e3f6f313b8d.jpg

滴加Bu2BOTf

-7096163ac92108e4.jpg

(此时温度计示数为-80℃)

用无水DCM冲洗恒压漏斗,而后加入二异丙基乙胺。缓慢滴加DIPEA,保证温度不高于-78℃。加毕搅拌1h。

DIPEA

IMG20201210200106.jpg

氩气保护取用DIPEA避免吸湿

-3a2127f9f516dc6a.jpg

缓慢滴加避免温度升高随着碱的加入黄色逐渐变淡形成Z式烯醇硼酯

-2d5a09af336e7f3b.jpg

搅拌1h后,加入醛。在低温下搅拌2.5h后转移至-20℃搅拌1h,TLC进行监测确定反应完全。

3-苄氧基-1-丙醛

-339343469a860ac2.jpg

缓慢滴加醛避免升温

297605189801eec3.jpg

加毕-80℃搅拌2.5h,移入冰盐浴搅拌1h左右

IMG20201211023110.jpg

长针头取少量样品进行监测

IMG20201211032225.jpg

取得的小样

IMG20201211032357.jpg

TLC监测 展开剂为PE:EA=2:1

IMG20201211033523.jpg

高锰酸钾显色 最上面的为过量的醛 甲氧乙酰(S)-Evans消耗完毕

1607635714392.jpg

于冰盐浴中加入V/V=2:1的甲醇与0.1M磷酸盐Buffer缓冲液的混合物淬灭过量三氟甲磺酸二丁硼,而后加入V/V=2:1的甲醇与30%过氧化氢的混合物去解离硼酯游离出羟基。加毕冰盐浴搅拌30min,恢复室温搅拌30min。

V/V=2:1的甲醇与0.1M磷酸盐Buffer缓冲液的混合物和V/V=2:1的甲醇与30%过氧化氢的混合物

IMG20201211041017.jpg

加入二者后剧烈搅拌

IMG20201211041917.jpg

充分反应后静置分层

IMG20201211045536.jpg

进行分液,水相用二氯甲烷萃取三次。合并有机相,无水硫酸钠干燥。抽滤,旋干进行柱层析。注意!在未经确认的情况下不要随意丢弃萃取水相!!!

秋名山上行人稀,翻车多少老司机。为了避免翻车,请认真确认任何待丢弃物

想必诸位都不是九年义务教育的逃兵 萃取、分液、干燥、抽滤、旋转减压蒸发、柱层析都是轻车熟路。我也懒得拍照与诸君共赏了。(笑)

诸位后会有期。祝大家身体健康,再见。


来自:数理化 / 化学
 
7
m24h
2个月22天前
1楼

带氟带硼的都很吓人

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在下松田诚一作者
2个月22天前
2楼
引用m24h发表于1楼的内容
带氟带硼的都很吓人

还好,这里的氟是三氟甲基,很稳定的。

硼是个活性硼酯,可以看做混酸酐。活性高怕水。

倒是不会像硼烷一样易燃易爆剧毒

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Na4XeO6
2个月18天前
3楼

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2020/05/14注册,8 小时前活动

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