Intruoduce by H3PO4

Check by yusaki

流程：

1. 1,4’-二苯基二氢四嗪制备

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反应生成H2S气体具有恶臭且剧毒，N2H4易燃且剧毒，反应过程应在通风良好的通风橱中进行

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 在1000mL梨形瓶中，加入苯甲腈[1]51.52g (0.5mol)，无水乙醇[1]250mL，水合肼(80%)[1]100mL。投入搅拌子后搅拌均匀至澄清，然后加入硫粉[1][2]10g。安装普通回流装置，开启搅拌开始回流。自反应开始溶液沸腾起，溶液逐渐变黄，直至变为棕色，硫粉逐渐溶解[3]。回流开始15min时，会开始析出大量产物的固体，此时应当控制搅拌速度防止磁子跳跃。这之后随着产物的增多，磁子会卡住无法搅拌，这个时候可以适当加入无水乙醇或者拆下冷凝管，用刮勺之类的器具手动破碎反应物块，如果这些都不管用，那么则放任其在不搅拌的情况下回流[4]。

从左到右依次为：a)加入苯甲腈，乙醇和水合肼，b)加入硫粉，c)开始回流，d)开始回流15min，e)回流30min时析出大量固体导致磁子卡住

回流3h后降温冷却至室温，拆除冷凝装置，用刮勺捣碎产物硬块，抽滤产物，充分在布氏漏斗上碾碎产物硬块，用水洗涤至产物无氨味。产物为棕黄色固体，无需提纯直接进行下一步操作[5]。

从左到右依次为：a)反应3h结束后，b)抽滤和洗涤，c)重结晶的二氢四嗪（由yusaki提供）

2. 1,4’-二苯基四嗪制备

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在第二步中生成的NO,NO2气体等均有毒，反应过程应在通风良好的通风橱中进行

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ 准备一个2000mL的锥形瓶，将上一步的二氢四嗪全部投入其中，之后加入适量二氯甲烷DCM [1]搅拌至底物刚好溶解(1g底物约需要10mL DCM)，此时溶液为棕黄色。加入等体积的冰乙酸[1]，搅拌均匀后待用[6]。称取亚硝酸钠[1] [2]138g(2mol=4eq)，在激烈搅拌下，一勺一勺的加入锥形瓶。加入时立刻产生气泡(NO)，溶液变红。液面上方的气体变红(NO2)，但不久后消失。待上一药匙的NaNO2加入产生的气泡消失后，再加入下一药匙亚硝酸钠[7]。当加入一半亚硝酸钠后。加料速度可以适当的加快[8]。直至所有的亚硝酸钠加入后，搅拌15min[9] 点板TLC监测直至反应结束[9]。这之后，加入与冰乙酸等体积的水，继续搅拌15min淬灭反应(可能气泡溢出!!)。

从左到右依次为：a)二氢四嗪溶解于DCM/HOAc的样子，b)加入第一勺NaNO2的样子，c)加料后期溢出NO的样子，d)在烧杯中进行加料的样子（由yusaki提供）

反应结束后，向锥形瓶中加入碳酸氢钠NaHCO3固体[1](气泡溢出!![10][11])，中和到无明显气泡冒出，将所有液体倒入分液漏斗，分出下层DCM层，水层用DCM100mL x2萃取2次。合并的DCM层用饱和NaHCO3溶液200mL洗1次，水200mL洗2次，饱和食盐水200mL洗1次，放出后用无水硫酸镁[1]干燥。干燥后的溶液过滤滤除干燥剂，然后旋蒸旋干可以得到产物粗品。

产物粗品过硅胶柱[12]，以PE/DCM=1:1洗脱，收集紫红色色带，旋干即可得产物[13]。核磁表征[14]。

从左到右依次为：a)开始过柱收集色带b)过柱即将结束的样子，c)纯化后的四嗪（由yusaki提供）

注释

[1]苯甲腈来自安耐吉化学试剂公司，未经提纯即可使用；无水乙醇来自国药化学集团公司，未经提纯即可使用；水合肼来自国药化学集团公司，未经提纯即可使用(高毒注意！！)。硫粉来自西陇化学试剂公司，未经提纯即可使用。二氯甲烷来自国药化学集团公司，未经提纯即可使用。冰乙酸来自国药化学集团公司，未经提纯即可使用。亚硝酸钠来自国药化学集团公司，未经提纯即可使用。碳酸氢钠来自国药化学集团公司，未经提纯即可使用。无水硫酸镁来自国药化学集团公司，未经提纯即可使用。

[2]硫粉和之后的亚硝酸钠在反应前应研细，不应有大块或者晶体的存在。

[3]在这个过程中，会产生大量的H2S气体，因此反应必须在通风橱中进行。

[4]根据提供人的实验结果，不捣碎物块对反应结果无太大影响。

[5]产物为棕黄色固体，在潮湿空气中慢慢表面变红。用无水乙醇重结晶可以得到亮黄色针状晶体，但是大大折损产率。

[6]checker报道，在冰乙酸中加入10%的水，能使得反应更快更平稳的进行。

[7]判断上一波气泡结束可以通过以下的特征判断：1.气泡的溢出减小。2.锥形瓶内的上半部分气体重新变红。这是因为反应放出NO，遇到锥形瓶上方的空气产生NO2变红，但随着气泡的不断放出，NO将锥形瓶上方的空气全部逐出，只在瓶口处变红。当气泡放出减缓后，空气倒涌入烧瓶，使得烧瓶内气体重新变红。

[8]加料过程中，锥形瓶中会出现少许白色固体，这些是生成的醋酸钠。

[9] 产物的Rf = 0.50(DCM-PE = 1:1 (v/v)).如果反应完后仍然剩有原料，可适当补加亚硝酸钠至6eq以致8eq。

[10]加入碳酸氢钠中和是漫长的过程，因为产物不耐碱，所以不建议更换为Na2CO3或者NaOH中和。且越接近终点时，气泡越猛烈，越要防止气泡的溢出。

[11]中和过程中可能出现大量盐析出的情况，这个时候可以补加水以及二氯甲烷以充分溶解产物和盐。容器容积不够时，应及时更换大容积容器以防止溢出。

[12]硅胶柱以湿法装柱，PE为初始溶剂，将粗产物用最少量DCM溶解后上柱，首先用大量PE冲洗以滤过DCM，这之后逐渐增加极性，PE/DCM=1/1时，产物开始洗脱。整个过程几乎不需要TLC监测，因为产物有极特征的红色，收集色带即可。

[13]产物为紫红色针状晶体，颜色极为特征。过柱得到的产物微微发粘。产物的重结晶更换各种溶剂的效果都比较差。少量产物可以通过升华得到长的针状松散晶体。

[14] 产物的核磁谱图为

1HNMR(600MHz,CDCl3):

δ=8.58(m,2H,ArH) ,7.55(m,3H,ArH).

13CNMR(150MHz,CDCl3):

δ=164.00(C-tetrazine) ,132.69 ,131.81 ,129.33 ,128.00(C-Ph).