背景

Ouabagenin(乌本苷)是从植物Acokanthera schimperi 提取出来的一种具有强心活性的化合物，在原产地西非一直用于箭毒的制作用于狩猎。

作用机制主要是抑制细胞Na/K离子泵，提高细胞内钙离子浓度，从而造成心肌紧张。

这种化合物于1888年被Arnaud等人发现，他的母体化合物ouabagenin于1942年被Mannich and Siewert等发现

Acokanthera schimperi

这类生物碱在结构上的特别之处：

1.A/B C/D环的全顺式并合

2.高度氧化的结构，六个羟基位点(甚至能和硼硅酸玻璃器皿发生作用)

（没有现成有效的策略去进行这种高氧化态类固醇的合成）

3.丁内酯侧链(强心苷类化合物共有的结构)

ouabagenin及其与硼硅酸玻璃的作用

合成路线逆分析

1.从醋酸可的松出发

甾体化合物骨架具备；

3和11号碳原子的氧化态已经引入；

17号碳原子的切断可以引入可变的酮羰基方便后续的丁内酯的引入

2.关键问题：C19号的氧化态的引入

逆合成分析1

A环的反应活性很高，所以在后续的转化中很明显是保不住的，需要精细的构建。

通过预先在A环上构筑出氧化态的方法，再将氧原子转移到C19号碳原子上。但是由于构型的原因(涉及到不利的1,4/1,6-H迁移)实现这种转化是比较困难的。

逆合成分析2

尝试了多种文献的方法皆不太理想

逆合成分析3

其中，

A路线过于冗长且兼容性差，不采用

B路线采用金属卟啉对氧原子的转移插入直接氧化19号碳原子。但是实验中没有办法重复，利用更强的反应条件，只得到了双键环氧化的产物。

利用孕酮氧化插入的方法构筑出带氧化态的C19号原子的方法同样没有成功，原文献中的结果被证明是错误的。

最后采用Norrish ②型光化学反应的策略进行氧化态的引入

合成路线设计

按照

侧链切断---C19光氧化---氧化态调整---C14氧化---C1/C5的羟基引入---上丁内酯环的策略进行

合成路线设计

1.前体制备以及C19光氧化

醋酸可的松利用硼氢化钠还原后用高碘酸钠开二醇得到肾上腺雄甾酮30，用二醇保护末端两个位阻较小的羰基。31的Norrish光化学反应同时发生I型和II型反应，得到产物32(II型)和副产物33(I型)

前体制备以及C19光氧化

Norrish Reaction是一类光化学反应，分为I型和II型

Norrish Reaction

I型：羰基化合物光解，进行α-裂解，形成酰基自由基和烃基自由基。这之后，

两个自由基重新结合为原料分子

酰基自由基放出一氧化碳，生成的自由基再与烃基自由基结合。其实质是脱羰反应

酰基自由基的α-氢（如果有）为烃基自由基所夺取，生成一分子烯酮和一分子饱和烃

烃基自由基的α-氢（如果有）为酰基自由基所夺取，生成一分子醛和一分子烯

Norrish Reaction I type

有γ-氢的羰基化合物光解，γ-氢分子内转移到氧上形成1,4-双自由基，并接着裂解为链烯和链醇或者环闭合生成环丁醇。此反应可产生于激发单重态和三重态。

Norrish Reaction II type

由于此种反应自由基的不可控性，此类型反应在合成上用途不很广泛。现仅列举几例（分别为I II II 型）

Chem. Commun. 2007, 1175.

Angew. Chem. Int. Ed. 1983, 22, 637.

Journal of the American Chemical Society. 1983, 105 (16): 5446–5450.

固相Norrish Reaction

在固相的情况下空间作用非常明显使得自由基二聚的趋势很大，容易形成环丁烷产物

回到主线-C19氧化

各种氧化剂的尝试

利用各种复杂的无机氧化剂进行氧化，没有成功打开C11-C19键，反而打开了C9-C11键

利用钯催化插入，经由PdIV中间体的一个过程可以实现产物的生成，但是产率不高，主产物同样生成了打开了C9-C11键的化合物40，说明一个强烈的40的生成趋势。

利用+1价碘试剂

最后，利用+1价碘试剂形成OI键的这样一种方式，成功高产率的断开C11-C19键得到碘化物47。

在这种情况下，O-I键和C19-C11键呈现反式重叠构象使得插入发生在C11-C19。

2.A环氧化态调整

碘化物47利用四氯化钛解掉缩醛环然后利用醋酸银顶掉碘离子后得到醇49，和预想的一样，49在进行环氧化时由于19号羟基的影响，单一得到朝上的环氧异构体，并通过进一步脱氢—环氧化得到双环氧化合物51.至此所有A环的氧化态引入了。

A环氧化态的引入

A环氧化态调整---环氧的打开

要得到环氧精确开环还原的产物是极为困难的，对于双环氧的羰基化合物而言，会得到极为复杂的混合物52-57。

常用的还原剂只得到了还原为烯酮的产物52+53。

氢解只得到了羰基还原的产物55。

利用铝汞齐，缓慢加入可以得到想要的产物，通过精细的调节pH值，能够拿到中等的收率(Entry15)。

在水相中还原电势更高使得其还原更有效但同时生成了过度还原的三醇57。

还原产物的复杂性

还原条件的筛选

作者甚至将铝汞齐的制备方法详尽的列出，稍微的偏差就会大大影响的产率。

铝汞齐的制备

A环氧化态调整---基团的保护与氧化态调整

分别利用丙酮和硼试剂还原--保护2组羟基后。利用Li-液氨条件还原C11的羰基，并利用弱酸PPTS释放出羰基17。

羰基17经历Saegusa氧化得到不饱和烯酮，利用SiO2/iPr2EtN条件去共轭化异构得到化合物61，最后利用Mukaiyama水合反应得到化合物62。

A环氧化态调整---基团的保护与氧化态调整

3.丁内酯的结合

首先进行模型反应探索

以雌二醇甲醚的模型反应显示，Stile偶连的产率多半不好，采用CuTC和Ph2PO-次磷酸盐作为催化剂可以得到中等的产率。(磷酸盐作为螯合掉下来的三烷基锡的试剂，CuTC将锡试剂转化为Cu试剂增强活性)

这之后雷尼镍的氢化与预想的不同，得到了相反的一个构象的化合物69(按理有甲基和羟基的诱导,氢原子应当从下方加氢)。

模型化合物的探索

新路线的尝试

幸运的是，利用腙和硼酸在碱的作用下偶连的策略顺利的得到了这样一个与期望相同的构象的产物78,78通过过氧化物开呋喃环得到丁内酯环70。

真实的底物

但是，对真实底物的偶连尝试失败了，置换各种保护基之后都没有办法得到产物。

不得不回到之前的Stille偶连策略。

采用Stille偶连策略将丁内酯环接上之后，利用Co-B催化剂(CoCl2—NaBH4)做1,4-共轭氢化得到化合物86，再在有机超强碱的作用下做双键的移位。最后经过不断地筛选在超强碱BTMG的作用下得到了预想的最好结果，并通过盐酸水解得到目标产物1。

总结

1.固态光化学反应

2.+1价碘诱导特定碳碳键断裂

3.丁内酯的特殊引入

4.氧化还原反应的精细调节(别问我,我也不知道他们咋筛出条件的)