从头算法预测酮(醛)肟肟基解离常数pKa
肟基(C=NOH)(之前错写为=NOH,经坛友指出后改正)许多人都比较陌生,但在医药领域和杂环合成方面都比较重要。肟基含有一个羟基,因此和醇一样,有一定酸性。由于氮的电负性较大,因此肟的酸性比醇大不少。有时需要在合成前了解它们的解离常数,因此较为准确简单的预测就显得比较重要。

分子动力学模拟极其耗时,因此理论计算就成了唯一可行的办法。既然这是一个平衡,那么就可以通过计算在水中电离时吉布斯自由能的变化来计算出平衡常数。
pKa = ΔGaq/(RT ln 10) ) = ΔGaq/(2.303RT)
然而实际并不是这么简单。从公式中就可以看出一点误差就会造成结果数量级的变化。肟电离出一个氢离子的能量变化当然容易计算,然而氢离子与大量水分子形成的N水合氢离子的过程,以及电离后结构的改变造成的水和能的变化等过程却难以精确计算。因此通过纯理论的方法在目前是几乎不可能的,于是就有了半经验法。某一类化合物因为基团相同,比较的话就会发现,解离常数只与其解离出氢离子的过程焓变有关,其它能量变化基本一致。因此很容易通过统计的方式得到解离出氢离子的能量变化与pKa的关系。
pKa = αΔH+β

文献中用的就是这种方法,不过更简单,连氢离子的能量都约掉了,用量子化学计算肟和肟根的能量差即可。
坛友补充:没有算氢离子是因为该物种无电子,所以没有电子能,热力学校正部分只存在平动能3/2RT


我用的是Gaussian09

方法选择:文献中说OLYP比B3LPY好,计算量小,结果更准确。我做了几个对比发现OLYP计算量确实小一些,但准确度没有什么优势。考虑到B3LYP较为常用,所以选择B3LYP。基组选择6-31g+ d。溶剂模型选择IEFPCM和smd。

样本选择
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通过文献间对比,这些样本可信度较高。

第一步,分子的几何优化,下面是其能量最低构型
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第二步,计算它们的焓。

第三步,去掉一个氢并加上一个负电荷重复一二步

计算结果
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得出规律
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回归系数达到0.9868,线性关系较好
最后还要说明一下,此数据仅适合酮肟和醛肟,其他氯肟偕胺肟等并不适合

制备DNTF的第一步产物肟基丙二腈是一种酸性比较强的酮肟,那么酸性具体多大可以算一下看看
在刚才的条件下进行几何优化并计算焓
14.png

焓为-354.252249 Ha
去掉一个氢并加上一个负电荷重复
15.png

焓为-353.827782 Ha
计算pKa为 4.48


参考文献

A Reliable and Efficient First Principles-Based Method for Predicting pKa Values.1.Methodology.pdf
742k
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[修改于 2 年前 - 2017-08-19 21:58:03]

来自:化学化工 / 化学与化工
2017-8-19 15:30:45
1楼
高质量发帖啊。鼓励一下楼主(没KCB随便说说,手动滑稽)
引用 ne555:
肟基(=NOH)许多人都比较陌生
那个,肟基不是应该包括那个碳原子嘛。
我不是很清楚pKa = ΔGaq/(RT ln 10) ) = ΔGaq/(2.303RT)这个式子是怎么来的,还希望楼主能给细讲一下。
这个半经验法还是蛮不错的,是不是对所有羟基氢都适用?
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2楼

首先鼓励楼主发帖,但有一些存在的问题我必须讲一讲。(原文献没有看(其实我手头也有一篇计算pKa的综述,不过我也没有看))

我个人觉得使用DFT方法计算应该算“从头算”,半经验这种说法感觉不太合适。

本质上来讲,计算pKa就是要得到电离过程的准确的Gibbs自由能变。因此应当选择足够准确的理论水平进行计算。

楼主使用的泛函B3LYP应该没太大问题(不过计算有机物热力学量更推荐使用M06-2X),但是基组的使用很不合适。6-31+G这个基组没有极化函数,很不可取。通常而言,基组中的极化函数是不能缺少的,而弥散函数则在几何优化及频率计算时可以不加。为了得到准确的热力学量,还应当在高理论水平下计算单点能(你的文中提到没有算氢离子是因为该物种无电子,所以没有电子能,热力学校正部分只存在平动能\(3/2 RT\))。

所以我建议的计算的理论水平是,在M062X/defSVP水平下优化和频率分析(使用相应的校正因子),在B2PLYP-D3/def2TZVP水平下计算单点能(如果计算资源吃紧,那就用M062X/def2TZVP)。

关于溶剂模型,目前比较推荐使用SMD模型。而IEFPCM比Gaussian默认的PCM模型还差,尽量别用吧23333

其实我想说的是,很多文献使用的计算方法并不一定合理。除非是一定要重复文献,自己动手算的时候可以自己考虑一下有没有更合理的理论方法。

前面提到的那个综述是doi: 10.1002/wcms.1218,有兴趣可以看一看。

[修改于 2 年前 - 2017-08-19 20:24:54]

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ne555(作者)
3楼
引用 last-order:
首先鼓励楼主发帖,但有一些存在的问题我必须讲一讲。(原文献没有看(其实我手头也有一篇计算pKa的综述,不过我也没有看))

我个人觉得使用DFT方法计算应该算“从头算”,半经验这种说法感觉不太合适。

本质上来讲,计算pKa就是要得到电离过程的准确的Gibbs自由能变。因此应当选择足够准确的理论水平进行计算。

楼主使用的泛函B3LYP应该没太大问题(不过计算有机物热力学量更推荐使用M06-2X),但是基组的使用很不合适。6-31+G这个基组没有极化函数,很不可取。通常而言,基组中的极化函数是不能缺少的,而弥散函数则在几何优化及频率计算时可以不加。为了得到准确的热力学量,还应当在高理论水平下计算单点能(你的文中提到没有算氢离子是因为该物种无电子,所以没有电子能,热力学校正部分只存在平动能\\(3/2 RT\\))。

所以我建议的计算的理论水平是,在M062X/defSVP水平下优化和频率分析(使用相应的校正因子),在B2PLYP-D3/def2TZVP水平下计算单点能(如果计算资源吃紧,那就用M062X/def2TZVP)。

关于溶剂模型,目前比较推荐使用SMD模型。而IEFPCM比Gaussian默认的PCM模型还差,尽量别用吧23333

其实我想说的是,很多文献使用的计算方法并不一定合理。除非是一定要重复文献,自己动手算的时候可以自己考虑一下有没有更合理的理论方法。

前面提到的那个综述是doi: 10.1002/wcms.1218,有兴趣可以看一看。
半经验法我也觉得不准确,文献中也没有这么说,但毕竟需要实验数据,所以我也拿不准,本来就像看看大家的意见
关于纯理论计算,文献中也说过“The computational determination of accurate pKa values is very demanding, as an error of only 1.36 kcal/mol in ΔGaq is quivalent to a unit difference in pKa value at room temperature.”

基组选择时加极化了,你可能没看见。关于弥散,因为有阴离子,所以还是加了。基组不大,分子也不大,所以在最后一两次优化时加上弥散什么的计算量也能承受。

溶剂模型同时选择IEFPCM和SMD是在Gaussian的手册中看到的,说是更好

很感谢如此认真的回答和建议
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ne555(作者)
4楼
引用 三硝基二甲苯:
高质量发帖啊。鼓励一下楼主(没KCB随便说说,手动滑稽)
引用 ne555:
肟基(=NOH)许多人都比较陌生
那个,肟基不是应该包括那个碳原子嘛。
我不是很清楚pKa = ΔGaq/(RT ln 10) ) = ΔGaq/(2.303RT)这个式子是怎么来的,还希望楼主能给细讲一下。
这个半经验法还是蛮不错的,是不是对所有羟基氢都适用?

看了一下,确实有碳,闹笑话了
ΔG=-RTlnK
pK=-lgK

另外还是叫从头算法吧
不同种类化合物的羟基需要不同的常数,比如醇和羧酸,可以看看帖子最后的文献

[修改于 2 年前 - 2017-08-19 22:05:29]

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5楼
引用 ne555:
引用 三硝基二甲苯:
高质量发帖啊。鼓励一下楼主(没KCB随便说说,手动滑稽)
引用 ne555:
肟基(=NOH)许多人都比较陌生
那个,肟基不是应该包括那个碳原子嘛。
我不是很清楚pKa = ΔGaq/(RT ln 10) ) = ΔGaq/(2.303RT)这个式子是怎么来的,还希望楼主能给细讲一下。
这个半经验法还是蛮不错的,是不是对所有羟基氢都适用?
看了一下,确实有碳,闹笑话了
ΔG=-RTlnK
pK=-lgK

另外还是叫从头算法吧
不同种类化合物的羟基需要不同的常数,比如醇和羧酸,可以看看帖子最后的文献
明白了
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ne555
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