注意：

1.本文主要内容是对组织胺H2受体抑制剂（抗胃酸）药物 西咪替丁（甲氰咪胍）的开发过程的简介与科普。阅读此文需要一些基础的化学知识比如pKa（酸度系数）值，有机化合物的电子分布等概念以及基础的生物学知识（如竞争性抑制剂）。当然，没有也没有关系，我会尽量的说得通俗一点(>▽<)。

2.西咪替丁的开发历经12年，其开发过程被认为是合理的药物设计与理论引导的胜利典范。这篇文章中大部分内容来自开发原文献，有机化学教科书，当事人回忆记录，药物学教科书；少部分来自网络资料。参考文献会全部列于最后。

核心参考文献：Molinder H K. The development of cimetidine: 1964-1976. A human story[J]. Journal of Clinical Gastroenterology, 1994, 19(3):248-254.

事实上在网上随便找找就可以找到大量的讲述这个药开发过程的课件ppt，但是无一例外都没有引证文献。如果有大佬知道原文献的出处，请在评论区列出，本人不胜感谢。

引言

很久以前，胃溃疡是一种很难治疗的疾病。造成胃溃疡的原因很多，如幽门螺杆菌感染，长期服用阿司匹林等等。而溃疡发生的决定性因素就是胃酸的过量分泌。人们很早就意识到，阻断胃酸对胃黏膜的刺激能够有效地缓解胃溃疡。

显然，对付胃酸最为直接的方法就是 碱 。利用一个碱性物质中和胃酸就可以缓解胃酸过多。所以，人们很早就开始使用抗酸制剂（碳酸氢钠、氧化镁、氢氧化铝等等）用于中和胃酸。但是这种“水来土掩”的方法存在许多问题。抗酸制剂的用量大，对饮食的限制多，最关键的问题是这种方法只能这只够暂时缓解症状。[1]

人们迫切需要一种高效的从源头上的胃酸抑制剂。

胃酸产生的机理：

胃酸由胃壁细胞产生。人的胃酸具有强酸性，其pH值最低可以低至0.8[2]。这么高的氢离子浓度和细胞内部接近中性的环境形成了鲜明的对比：胃壁细胞内外的氢离子浓度梯度是人体内最陡的浓度梯度：3×10^6:1。要逆着这么大的浓度梯度将氢离子运送到细胞外需要消耗大量的能量（通俗的说就像将水抽往高处必须耗电一般）。这个过程在胃壁细胞表面的质子泵（H+/K+ ATPase）进行。

氢离子泵出的具体过程是：来自血液中的二氧化碳CO2与水形成碳酸H2CO3，并解离为HCO3-和H+，氢离子逆着浓度梯度，通过质子泵泵出胞外[同时消耗大量能量（ATP）]，同时钾离子通过质子泵进入胞内，这之后氯离子和钾离子通过Cl-通道和KCl的共转运通路，排出细胞外。随着钾离子再次进入胞内，胃酸（主要成分是HCl）便产生了。（图1）

图1：胃酸生成的机理

质子泵的抑制---堵死钥匙孔：

质子泵可以通过三种物质调节：胆碱、胃泌素、组织胺。可以将质子泵理解为一台机器，打开这台胃酸分泌器需要三把钥匙。现在，要控制胃酸的排放，只需要控制一把钥匙就可以了。

人们首先想到了：控制组织胺。

组织胺是人体中广泛存在的一种化学物质：参与过敏反应，影响神经传递，调节胃酸分泌等等。事实上，人们在还没有明确质子泵的分泌机制时，就已经注意到组织胺对胃酸分泌的促进作用。但是，以往开发的抑制组织胺的药只能够抑制过敏反应，而不能够抑制胃酸分泌[如氯苯那敏（扑尔敏）]（图2）

图2：组织胺的作用

1963年，Smith Kline & French公司（也就是后来很出名的中美史克公司）的以James W. Black教授为首的团队首先提出一个大胆的想法：人体内部响应组织胺的受体不只一个，过敏反应和胃酸分泌对应着其中两种不同的受体，以往的抗组织胺药只针对性抑制关于过敏反应的受体（H1受体）。我们要做的是找到抑制“关于胃酸分泌的受体（H2受体）”的化合物。

目标：找到抑制H2受体的化合物。

问题：但是我们对于这种化合物的特征完全不清楚。

思路：那就从最基本的思路出发：直接模拟组织胺的分子结构，尝试寻找到一种与组织胺分子相近的化合物。这种化合物能够与H2受体结合，但是不发生作用，即所谓的竞争性抑制剂（通俗的说：占着茅坑不拉屎）。

寻找能够与H2受体结合，但是又不发生作用的化合物。这个思路是第一个突破。

于是，征途开始了。

艰苦的寻找

1964年，项目正式开始。但是远远比想象的困难，直到1968年，200多种化合物被测试，但都没有发现合适的化合物。然而却发现了4-甲基组织胺这种化合物，他不引起过敏反应，但是却能够引起胃酸分泌。这证实了先前的猜想：组织胺的受体分为多种，关于胃酸分泌的受体只是其中一种。这也坚定了寻找目标化合物的决心。（图3）

图3：4-甲基组织胺

研究人员开始不断地寻找原因。最后发现是测试方法有问题：

原本的测试方法是:首先对实验动物使用组织胺，促进其胃酸分泌，当胃酸量达到最大量的50%时，使用目标化合物进行测试。

这个50%被证明是不够的，应该增加到100%才行。

于是，在改进测试方法后，一个早在1964年就合成但一直没被重视的化合物：SK&F 71448被发现了。这个化合物是一个部分激动剂（形象的比喻为能插进质子泵机器钥匙孔，但只能拧开一点点）（图4）[4]

图4：SK&F 71448

曙光终于出现。这个化合物被作为先导化合物使用将在他的基础上进行结构改造得到最终的目标。

首要的问题是：如何消除部分激动性，将其变为抑制性

化学的引导

首先，你需要知道胺类化合物的碱性

胺类化合物（氨气的H被有机侧链取代形成的有机化合物），由于其N上带有孤电子对，能够接受氢离子H+，因此其具有碱性。孤对电子的存在是碱性的关键。（图5-（1））

注：pKa是酸离解常数的负对数，pKa越小，酸越强。而我们这里讨论的是胺在接受氢离子后形成的铵盐的pKa，这个pKa越小，说明铵盐酸性越强，对应的胺碱性越弱）

然而，酰胺类的化合物不是这样 ，从XRD晶体衍射上，可以观察到酰胺的N-H键几乎与N-C键呈现平面的状态，这与通常胺类化合物中N为sp3杂化是不符的。事实上，酰胺中的N原子是sp2杂化，N原子上的孤对电子，能够与旁边的羰基C=O的π电子相互作用而离域，有以下的共振形式表示。由于孤对电子的离域，酰胺失去了碱性，其碱性极弱。（图5-（2）（3））

然而，如果我们将酰胺的O和旁侧的C换成NH，这个化合物叫胍。胍的情况略有不同，胍的电子仍然是离域的，但无论如何离域，总有一个N原子有着裸露的孤电子对，因此胍具有强碱性（自由的胍碱性接近于NaOH）。（图5-（4））

芳香环的情况则又有不同：吡啶（图 5-（5））的N原子，除了与C形成2根σ键外，会提供一个电子进入大π键，形成6电子的π键从而具有芳香性。这样，他的孤对电子裸露了出来，所以，吡啶具有碱性，但是由于整个环芳香性的影响，其碱性较一般的胺为弱。

吡咯则不同，吡咯分子为五元环，除了与碳形成2根σ键外，但为了形成6电子的共轭π键达成芳香性，他必须提供两个电子进入π键，剩下的一个电子与H成键。由于孤对电子不裸露，因此吡咯没有碱性。（图 5-（6））

最后我们看一下咪唑环，也就是组织胺分子中存在的那个五边形。他有两个N，其中一个是吡咯类型的N,另一个是吡啶类型的N，两个N可以互相转化。而这个互相转化会形成两种不同的化合物。这个将在之后讨论。（图 5-（7））

图5[5]胺的碱性

回到组织胺，

组织胺由一个咪唑环和一个侧链的乙胺基团构成。这个化合物中，碱性最强的基团是乙胺基团（共轭酸pKa=9.7），其次是咪唑环上的吡啶型氮原子（共轭酸pKa=5.9）。

人体的pH为7.4，在这个环境下，乙胺基团的氮原子几乎完全与氢离子反应，被完全质子化，而吡啶型的氮原子几乎没有质子化。

反观化合物SK&F 71448。这个化合而吡啶型的氮原子几乎没有质子化。物情况几乎和组织胺完全一致：侧链的胍基碱性很强，在人体内完全被质子化。

也许这就是组织胺H2受体发生作用的真正原因。（图6）

图6:组织胺（左）与SK&F 71448在人体中的主要存在形式

目标：消除激动性

思路：尝试消除侧链的碱性。如上所说，酰胺没有碱性，所以尝试改为酰胺类型的基团。

理论获胜了。

这个猜想得到了证实：合成了SK&F 91851.这个化合物消除了激动性，具有微弱的拮抗作用（有效果了）

随即，通过改变结构，增加了一个侧链碳原子，同时将硫脲基团甲基化，合成了丁咪胺（burimamide）。这个化合物具有较好的拮抗作用。（图7）

图 7：SK&F 91851和丁咪胺（burimamide）

而现在，时间已经是1971年了，7年的努力终于有了一点结果。

Blank教授以此在Nature上发表了一篇文章。随即引来大量关注。大量的改进意见如雪片般飞来，这大大促进了这个药的开发。由于丁咪胺口服吸收很差，作出改进是很必要的。

这时候，研究人员的目光又聚焦到了化学理论上：

正如上面所说，咪唑两个N可以互相转化。而这个互相转化会形成两种不同的化合物。组织胺侧链的乙胺基团在体内为质子化的形式，质子化带上正电荷后，乙胺基团变为一个吸电子的基团，因此，由于电子的共振，组织胺在体内时，咪唑环上两个氮原子的分布情况是这样的（图 8-（1））。而丁咪胺的侧链是一个给电子基，因此组成是这样的（图8-（2））。

图8：组胺的两种结构

这也许就是两者活性差别的原因

目标：增加侧链的吸电子性，但又要维持硫脲基团的几乎无碱性的特点

思路：在侧脸中插入吸电子原子。

侧链的CH2可以替换成为O或者S，考虑到合成的方便性，选择将侧链第二个碳改为S。同时，为了加强咪唑环的氮原子特性，在吡咯氮的邻位插入甲基。与吸电子集团协同作用。

这一下，理论预测又获胜了。化合物的活性大大提高，合成的化合物叫甲硫米特（Metiamide）。胜利的曙光在前方了。（图9）

图⑨：甲硫米特

转折与挑战

甲硫米特很快进入了临床测试。大量的研究工作随之展开。临床结果显示，半数有效量过量100倍的甲硫米特会引起兔的肾衰竭和狗的白血球减少。但是过量20倍的情况并不会引起什么异常。[6]

1973年，第一场关于组织胺H2受体的学术会议召开，会上Blank教授做了关于甲硫米特的报告。之后，他离开了团队，去了伦敦大学继续药理学的研究。“对他而言，搞清楚组织胺与组织胺H2受体的关系，这个目标已经达到了。”[4]而这个药物的开发工作则由其他人继续负责。

然而，临床实验很快出现了问题，实验病例中出现了可逆的粒细胞减少症（agranulocytosis）。临床实验被叫停了。

虽然是可逆的一个副作用（停药后恢复），但是必须仔细查找原因，如果粒细胞减少是因为药物分子阻断组织胺H2受体的结果导致了这个后果，那么已经将近10年的研究计划就会被终止。

这无异于一个晴天霹雳。

目标：降低副作用

思路：查找是否是由于某个基团引起的副作用.

经过仔细的查找，查明了副作用的来源是硫脲基团。那么很明显的思路就是将硫S换成其他基团，首先想到的是NH和O。经过替换后，副作用消失了，但是活性也大幅度下降：

这是可以预料的，将S换成NH（变回胍基），违反了前面所述的原则：保持侧链的非碱性。而且侧链高度的碱性使得在体内完全变成正离子，可能会影响吸收。

那么怎么减少侧链的碱性呢

目标：减小侧链的碱性

思路：考虑在氮原子上接上吸电子基团，以此降低体系的碱性。

这一次，理论，又获胜了 。

如下图10，合成了多种吸电子基取代的化合物，发现活性均有增强。其中氰基取代物活性最高，命名为西咪替丁（cimetidine）。（图10）

图10

临床实验再一次展开，这一次。成功了。

在经过小范围测试后，1974年，大规模的测试活动展开，1976年，第一份关于西咪替丁临床实验的报告发表：西咪替丁在抑制胃及十二指肠溃疡上非常有效。

这一次真的成功了。

这一年成了SK&F公司的转折点。1976年11月8日，西咪替丁以Tagamet(中文：泰胃美)的商标名推向市场。两年后成功允许进入美国和欧洲市场。售价为20美元/100粒，因为其可靠的疗效和较小的副作用，年销售额迅速突破了10亿美元。

而西咪替丁项目的负责人Blank教授也因此获得1988年诺贝尔奖。

图11：Blank教授

总结

回顾整个西咪替丁的开发历史，不难发现，在其研发过程中，“有机化学理论的应用指导药物设计”占了非常大的比重。

早期的药物开发，往往是通过从某些稀奇古怪的植物和微生物中大范围筛查，得到有效成分并进行改进，研究人员往往不知道药物的真实作用机制。（图12）

图12[7]：头孢菌素的核心结构。它是从撒丁岛的污水沟中发现的

而西咪替丁的开发，一开始就有着合理的思路引导，每一步的改进都通过有机化学理论的指导，通过合理的药物设计达到目标，这是药物开发中非常大的进步。

理论的正确指导，合理的药物设计，大胆的猜想假设，严谨的分析决定，十二年如一日的坚守，通力的团队协作，个人的勇气与决心…共同创造了这个药物史上的奇迹。

“最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。”

参考文献

[1] "Tagamet®: Discovery of Histamine H2-receptor Antagonists". National Historic Chemical Landmarks. American Chemical Society. Archived from the original on December 9, 2012. Retrieved June 25, 2012.

[2]Guyton, Arthur C.; John E. Hall (2006). Textbook of Medical Physiology (11 ed.). Philadelphia: Elsevier Saunders. p. 797. ISBN 0-7216-0240-1.

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[4]Molinder H K. The development of cimetidine: 1964-1976. A human story[J]. Journal of Clinical Gastroenterology, 1994, 19(3):248-254.

[5] XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX; Greeves, Nick; XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX; XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX (2001). Organic Chemistry (1st ed.). Oxford University Press.

[6] Brimblecombe RW, Duncan WM, Walker TF. Toxicol­ ogy of metiamide. In: Wood CJ, Simkins MA, eds. In­ ternational Symposium on Histamine H2-Receptor Antagonists. Welwyn Garden City: SK&F, 1973:53-72.

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