二氟卡宾在有机合成中的应用进展

H3PO4

摘要：

二氟甲基化反应在现代药物合成中占有的地位越来越重要，而在其中，通过二氟卡宾进行二氟甲基化的反应的应用最为广泛，研究也最多。本文对二氟卡宾对杂原子(主要为氧原子)以及碳原子的二氟甲基化反应，对碳碳双键叁键的环加成反应，以及对羰基的二氟烯基化反应做了一个简要的回顾与总结。

一.引言

有机物分子中的氟原子具有特殊的性质。到现在为止，含有氟元素的有机化合物在生活中，尤其是在药物和农药生产中已经有了广泛的应用。大约有20%-25%的药物都含有氟原子(图1)[1][2]。氟原子具有高的亲脂性，很小的半径使得其能轻易进入生物体，且氟碳键键能很高，不易被代谢失活。同时，在药物的不同位置引入氟原子还能够灵活地调节分子的电子特性。因此，含氟分子在药物开发中占有重要的地位。

图1：氟原子在药物中的应用比例[2]

二.二氟卡宾在二氟甲基化反应中的应用

目前，在药物分子中引入氟原子的方法主要有两种：即引入单独的氟原子以及引入含氟烷基。在引入含氟烷基的各种方法中，引入三氟甲基的方法的研究已经进行的十分深入。但是，对于引入二氟甲基的方法的研究还远没有前者深入。二氟甲基除了具有含氟分子共同的特点之外，其还能作为一个亲脂性的氢键给体参与生物作用[3]，这种特殊的性质使其具有独特的生理活性。因此，尝试在分子中引入二氟甲基的策略，在医药，农业研究中越来越受到研究者的重视(图2)。

图2：一些含有二氟甲基的药物的结构式及名称

在分子中引入二氟甲基的方法主要有三类，主要是根据引入二氟甲基时前体的电性来分类：可以分为亲电型的二氟甲基化，亲核型的二氟甲基化以及自由基型的二氟甲基化[4]。在这其中，利用二氟卡宾作为亲电性的二氟甲基前体来引入二氟甲基的方法是研究最为多，且操作最为方便与便捷的方法。生成二氟卡宾的前体多样，制备简单，易于保存，在特定的反应条件下生成二氟卡宾对底物进行二氟甲基化反应。

二氟卡宾通常以单线态卡宾的形态存在。由于氟离子的强吸电子诱导作用，使得中心碳原子非常缺电子，但同时，氟原子的孤对电子能够通过共轭作用填充到中心碳原子的空p轨道，又降低了中心碳原子的正电性。这使得二氟卡宾呈现一种中度亲电的物种，不同于高度活泼的CH2碳卡宾，二氟卡宾能够通过前体分子原位生成，并作为活性物种参与反应。由于其中度的活性，二氟卡宾的反应往往不需要严格的反应条件，但同时其也保持了作为卡宾物种的高度反应性。这使得二氟卡宾广泛的应用于各种二氟甲基化反应中(图3)[4][5][6]。

图3：二氟卡宾的反应性

尽管如此，二氟卡宾作为一种亲电试剂，其更易于与富电子的底物分子反应。例如，二氟卡宾与富电子杂原子如氧原子，硫原子的反应，能够在温和条件下进行；而其与碳原子以至于碳碳重键之间发生的环加成反应等，往往需要在高温下进行[5]。

产生二氟卡宾的前体分子有很多种类，自从二氟氯乙酸钠作为二氟卡宾的前体分子被开发作为二氟甲基化试剂以来，越来越多的二氟卡宾前体试剂被开发出来。相较于最传统的二氟卡宾前体分子：对臭氧层有很强破坏作用的HCF2Cl以及高毒性的二氟卡宾金属试剂如：(CF2H)Cd等，新开发的分子主要优点在于：操作简便，环境友好，能够在温和条件下高效率产生二氟卡宾[5][6][7]。

近年来已经开发的二氟卡宾前体如下图所示(图4)。图4：二氟卡宾前体分子

二氟卡宾的产生通常在反应中原位产生，产生的方式主要分为三类：

1.碱的作用下去质子化进而产生二氟卡宾[8]

2.在特定亲核试剂的进攻下发生裂解产生二氟卡宾[9]

3.自身发生裂解生成二氟卡宾[10]。

通过以上的过程，能够进行：(1)杂原子的二氟甲基化（二氟卡宾对杂原子-H键进行插入）(2)对烯烃炔烃的环丙烷环丙烯化反应（二氟卡宾对π键进行加成反应）（3）对醛酮的二氟烯基化反应（被特殊试剂捕获的二氟卡宾进行类Wittig反应）(图5)[5]。

图5：二氟卡宾的产生与转化

以下将对以上的反应进行一个简要的介绍。

三.杂原子的二氟甲基化

二氟甲基插入杂原子-H键的过程通常是通过二氟氯甲烷HCF2Cl完成的，在碱的作用下，HCF2Cl的氢被拔去，之后Cl-离去形成二氟卡宾。同时杂原子底物上的氢被拔去，形成的负离子对二氟卡宾进攻形成二氟甲基负离子，该负离子进行质子化形成二氟甲基化产物。

由上可知，对杂原子-H键的插入反应通常在碱性条件下进行，杂原子形成负离子的一步是关键的一步：反应的难易程度往往取决于这一步。所以富电子的底物往往能够比缺电子的底物能够更加高效地转化[11]。同时，对于离域的负电荷，反应存在区域选择性的问题。

3.1 O-二氟甲基化反应

对于氧原子的二氟甲基化问题，最早研究的是酚底物的二氟甲基化研究。

2006年，Hu课题组报道了酚底物的二氟甲基化反应。应用二氟甲基化试剂：二氟氯苯乙酮PhCOCF2Cl，在碱的作用下裂解产生二氟卡宾，之后在碱的作用下去质子化的酚形成的酚负离子对二氟卡宾进攻并质子化形成二氟甲基醚。反应对于弱电子或者富电子的酚都能够做到很好的转化。(图6)。[12]

图6：应用PhCOCF2Cl的二氟甲基化

他们推测该反应经过如下的机理进行(图7)：

图7：应用PhCOCF2Cl的二氟甲基化的二氟甲基化机理

反应需要使用高达20当量的KOH为碱并在80°C下进行，对于底物中有对碱敏感的基团的分子，可以以碳酸钾为碱进行反应[12]。

这之后，该课题组又以二氟氯苯砜PhSO2CF2Cl为二氟卡宾前体进行了类似的反应。二氟氯苯砜在碱的作用下裂解成卡宾的速度慢于二氟氯苯乙酮。因此改进后的反应中二氟卡宾的释放速度更可控，对于酚底物的适应性更高，但同时该反应需要更高的温度和更长的反应时间(图8，图9)[13][14]。

图8：应用PhSO2CF2Cl的二氟甲基化

图9：应用PhSO2CF2Cl的二氟甲基化反应例

许多底物对于高温具有不耐受性，而且高温也不利于工业生产，所以很多研究人员针对酚的二氟甲基化反应需要高温这一点进行改进。2009年，Zafrani课题组采用报道了一种利用二氟溴甲基膦酸二乙酯BrCF2PO(OEt)2为底物在碱性条件下的二氟甲基化的反应。由于P-C键在碱性条件下极易裂解，使得该反应能在很低的温度下也能进行。同时，由于二氟甲基底物的高活性，对于缺电子的酚底物也有很好的适应性(图11，图12)[15]。

图11：应用BrCF2PO(OEt)2的二氟甲基化

图12：应用BrCF2PO(OEt)2的二氟甲基化反应例

2013年，Hartwig组采用三氟甲磺酸二氟甲基醚HCF2OTf实现了酚的烷基化反应。这个反应只需要在室温下数分钟即可发生，转化率高，条件温和，对酚底物的普适性很强。反应中会有一半的酚底物生成三氟甲磺酸醚副产物，该产物可以通过水解回收酚底物(图13)[16]。

图13：应用HCF2OTf的二氟甲基化

2013年，Hu课题组开发了一种利用三氟甲基三甲基硅烷通过卤素交换得到的二氟甲基化试剂：二氟溴甲基三甲基硅烷TMSCF2Br。这是一种高效的二氟卡宾生成试剂。对于酚的二氟甲基化，其能够在碱的作用下快速高效的生成二氟卡宾。而且使用这种试剂，无论是缺电子的酚还是富电子的酚都能够平稳高效的获得产物，且反应需要的碱的量远远少于以上的反应所需要的碱的量(图14，图15)[17]。

图14：TMSCF2Br的制备及其参与的二氟甲基化反应

图15：TMSCF2Br参与的二氟甲基化反应例

与酚相比，醇的碱性远远弱于酚，因此对醇的二氟甲基化反应的研究要晚于酚。2017年，Hu课题组报道了一种利用TMSCF2Br对醇进行二氟甲基化的反应(图16，图17)[18]。

图16：利用TMSCF2Br对醇进行二氟甲基化反应

图17：利用TMSCF2Br对醇进行二氟甲基化反应例

该反应能够在两种条件下进行：第一是使用与酚相似的，强碱性的反应条件，可以对位阻较小，富电子结构的醇进行二氟甲基化，然而在弱酸性助剂KHF2或者弱碱性助剂KOAc的存在下，对于给电子，吸电子的醇底物都能得到很好的结果，氰基，硝基，酯基，经过保护的氨基对于这个条件都有很好的耐受性，而且炔基烯基等能够竞争二氟卡宾的基团，对于这个反应均有很好的相容性。对该反应的研究表明，该反应不但可以在强碱性条件下进行，还能在弱酸性条件下进行，而且该反应存在明显的浓度效应。这一点与传统的强碱条件下进行的酚的二氟烷基化反应有明显的不同。因此，研究者推测，该反应存在两条反应机理：因为醇的酸性远远弱于酚，所以在反应中不只要考虑烷氧负离子与二氟卡宾的反应还要考虑醇本身与二氟卡宾的反应。在弱酸性条件下的反应中醇通过与二氟卡宾作用生成偶极中间体，这之后该化合物发生氢转移生成最终的产物(图18)[18]。

图18：利用TMSCF2Br对醇进行二氟甲基化反应的机理推测

之所以反应中存在浓度效应，可能是因为醇的亲核性远远弱于酚负离子的原因。研究人员同时考察了不同条件下的二氟甲基化反应，发现不同条件下TMSCF2Br能够高选择性对不同的的基团进行二氟甲基化反应。利用该试剂成功实现了二氟卡宾的正交化反应。

3.2 对于羰基O原子的O-二氟烷基化反应

存在α-H的羰基的氧原子能够通过互变异构生成烯醇结构，该结构同样能发生O的二氟烷基化反应。由于烯醇负离子与碳负离子的互变异构作用，该反应最大的副反应是α碳原子的二氟甲基化。Shibata组研究了芳基锍盐化合物的二氟甲基化反应，发现该反应随着不同的1,3-二酮底物，其氧-二氟甲基化和碳二氟甲基化的比例也有所不同。例如，β-酮酸酯主要得到碳烷基化产物，而1,3-二酮则得到氧烷基化产物。由于1,3-二羰基化合物的负电荷在两个羰基之间形成的大π键上共振，因此能够同时得到氧烷基化以及碳烷基化产物。对中间体势能的计算表明，β-酮酸酯碳烷基化的产物能量更低，而1,3-二酮的氧烷基化的能量更低(图19)[19]。

图19：芳基锍盐二氟甲基试剂对不同1,3-二酮的二氟甲基化反应

图 20：对1,3-二羰基化合物的不同选择性的二氟甲基化产物的计算分析

3.3C-烷基化反应

由于碳的活性性往往弱于氧，硫等杂原子，所以碳烷基化的反应一般需要很强的条件，而且对该碳原子有一定的要求。已报道的C的基于二氟卡宾的二氟甲基烷基化反应，其碳原子往往是带有活泼氢的碳原子，在碱的作用下拔去质子形成碳负离子后对二氟卡宾进行亲核进攻，完成二氟甲基化反应(图21)[19][20]。

图21：对碳原子的二氟甲基化反应

2019年，Hu课题组在温和条件下，成功实现了各类活化碳氢键的二氟甲基化，一系列具有活化碳氢键的试剂：酯，酰胺，1,3-二羰基化合物，丙二腈，丙二酸酯，炔，芴，等都能高效的烷基化。在合适的溶剂条件下，碳氢键去质子化，与二氟卡宾作用得到二氟甲基化的产物。该反应最为可贵的是其拥有高的C/O选择性，成功解决了碳亲核试剂与二氟卡宾的反应性不高的问题(图22)[21]。

图22：利用TMSCF2Br对碳的高效二氟甲基化反应

四.二氟环丙烷，环丙烯化的研究

和二氟卡宾对杂原子-H键进行插入的反应不同，二氟卡宾对C-C多重键的加成反应也是一个研究重点。作为卡宾的标志性反应，二氟卡宾理应发生构造三元环的[2+1]反应，反应产物的二氟杂环丙烯，环丙烷，还能通过重排反应得到多样化的产物。因此二氟环丙烯环丙烷化反应同样是一个研究重点。

二氟卡宾的环丙烷/环丙烯化反应，往往需要在高温（≥180°C）下进行，且反应通常需要均相，因此常常使用一些难以后处理的溶剂如乙二醇二乙醚等。通常通过二氟卡宾前体通过裂解得到二氟卡宾并与碳碳多重键进行环加成反应。如何降低反应温度是这一类反应的研究重点。

Dolbier等通过试剂TFDA:FSO2CF2COOTMS，在氟离子的催化下，裂解放出二氟卡宾中间体，并成功实现了对烯烃的环丙烷化反应。由于TFDA试剂的高活性，其可以在相对低的温度下生成二氟卡宾中间体，而且具有相对广泛的底物普适性，以及较高的效率。但是，由于底物TFDA中本身含有一定量的杂质酸，因此对于对酸敏感的底物进行此反应时结构会被破坏掉(图23)[22]。

图23：利用TFDA对烯烃的二氟环丙烷化反应

这之后，2013年报道了以类似结构的化合物FSO2CF2COOMe进行的环丙烷化反应。利用该化合物进行的二氟环丙烷化反应所需要的的时间比使用TFDA时长，但是由于该二氟卡宾前体易于提纯不含有酸杂质，因此对酸敏感的底物也能顺利得到产物(图24)[23]。

图24：利用FSO2CF2COOMe的反应例

2011年，Hu组报道了利用四丁基氯化铵为反应助剂的进行的环丙烷化反应。这之后，报道了利用TMSCF3进行的二氟环丙烷化反应，该反应不但可以在低温下由含氟物种引发，还能在高温下通过卤素离子诱导产生。这个底物的运用将反应温度从高温变成了低温即可发生，但唯一美中不足的一点是前者适用于富电子的烯烃，而后者具有较广的普适性(图25)[24]。

图25:利用TMSCF3的二氟环丙烷化反应

采用TMSCF2Br为二氟卡宾前体，也能进行烯烃环丙烷的反应，由于Br的离去性比氟要强，所以只需要更小量的催化剂便可完成反应(图26)[17]。

图26：利用TMSCF2Br的二氟环丙烷化反应

与烯烃同样，炔烃也能进行环加成反应生成环丙烯衍生物，炔烃进行环丙烯化后的产物能够通过不同的反应发生扩环，生成多样化的产物。

五.二氟烯基化反应

有机化学中熟悉的叶立德反应，其原理可以看成是被三苯基膦捕获的烷基卡宾发生的对羰基的碳氧双键的加成反应。那么在合适的条件下，二氟卡宾也应该能够发生类似的反应，反应的关键点在于构造出一种亲核的含二氟卡宾的中间体进行反应(图27)。

图27：二氟卡宾与二氟叶立德的形成

在早期，研究人员采用二氟溴乙酸钠对羰基化合物进行烯基化反应是就注意到，加入三苯基膦能够大大加快这个反应的进行。就此，人们提出了不同的机理，一些研究者提出反应生成了二氟卡宾中间体并被三苯基膦捕获生成二氟甲基叶立德，另一些研究者提出生成了三苯基膦二氟乙酸内盐，该内盐发生脱羧裂解生成二氟甲基叶立德。随后的研究表明反应中并没有出现游离的二氟卡宾，但是对于三苯基膦二氟乙酸内盐的分离也没有成功[25][26]。2013年，Xiao组报道了，通过二氟溴乙酸钠与三苯基膦在DMF中反应，利用溴的离去性比氯好的特点，成功生成三苯基膦二氟乙酸内盐。利用该反应首次分离出了该盐中间体并进行了表征，从而证实了第二种机理的正确性。随后进行了该化合物与羰基的反应，他们发现该化合物与富电子的醛能够高效得到二氟烯基化的产物，但是与酮或者缺电子的醛酮结构反应，转化率稍低。因此，尝试采用比三苯基膦给电子性更强的三-二甲胺基膦与二氟溴乙酸钠反应，得到的鎓内盐活性更高，能够与酮作用也可以得到中等的转化率(图28，图29)[27]。

图28：三苯基膦二氟乙酸鎓内盐的形成

图29：利用二氟乙酸磷鎓内盐进行二氟甲基化的反应例

2015年，报道了一种通过重氮化合物为中间体，利用含硅的底物一步生成二氟烯烃的方法。该反应采用高活性的二氟卡宾前体：TMSCF2Br，在卤素离子的作用下生成二氟卡宾，该卡宾与重氮化合物反应，离去一分子氮气得到二氟烯基化的产物。这个反应在形式上是一个碳卡宾与二氟卡宾的偶连反应，这也是第一次实现了在不含金属催化剂的条件下的两个卡宾的偶联反应(图30)[28]。

图30：利用重氮化合物制备二氟烯基化合物的反应

六.总结

总结，二氟卡宾参与的二氟甲基化的反应已经经过多年的研究，其底物的拓展，反应条件的研究，对多官能团化合物的区域选择性问题的研究已经比较成熟，但是其反应底物的开发，仍然集中于对于富电子杂原子的插入反应以及[2+1]环加成反应。开发更多的反应位点，尤其是通过引入过渡金属，利用过渡金属催化来实现更多样的反应类型将是研究的重点。同时，二氟卡宾参与的反应的反应条件往往还比较苛刻，需要很强的反应条件，尝试探索新的二氟卡宾底物以求得在温和条件下实现二氟甲基化反应等，也将是研究的一个方向。

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