1.本文发表于2019年，在当时应该是全网第一个关于薁的简单烷基衍生物（4,6,8-三甲基薁）的实验作品。网上找到的图片大部分是薁磺酸钠等天然产物，而且都是工业级产品或者是制作成产品的成品。一概没有纯品化合物的图片，更没有关于制备流程的图片。就算查遍文献，也找不到薁的清晰图片。如今，随着家庭实验的发展与文献查阅技术的普及，薁的制备逐渐平民化，大量的家实跟着这个帖子做了大量薁的衍生物，和之前的MOED一样，我也算是这个分子的“黑衣宰相”了。

2.本文先讲一下薁的理论意义和分子特殊性，接着主要叙述薁的制备方法。对于薁在光电材料，有机半导体等方面的应用，请查找专门的文献。本文不再赘述。

3.后面是实验图片，不想看理论直接看最后。装置充满了各种崩坏，请见谅。

4.薁有两个读音，用于化学用字读ào，传统用法读yù。输入法请输入yù，比较方便。

5.与2019年发表的初版相比，本文有比较大的改动，主要集中在改动了错别字，修正了chemdraw结构式以及机理美观化。对实验部分的细节，更多的参考了XXXXXXn.的风格做了更多的修正。

一.薁的特性

在很多有机化学教科书里面，都将薁（ào）这种化合物作为休克尔规则的范例来介绍。薁的化学式是C8H10，它和两个苯环并合而成的萘是一对同分异构体。（图1）分子轨道的理论认为，萘这种化合物可以看做是两个苯环相互并合形成，萘的10个碳原子形成一个大π键，总体上形成10=4×2+2电子大π键，满足休克尔规则。与此同时每个环也拥有完整的6电子体系。因此萘是具有芳香性的。从实验的角度上看，萘的芳香性虽然没有苯强，但是仍然能够发生芳香化合物的基本反应。薁与萘类似，它也是由10个碳原子构成。薁总体上仍然形成10电子大π键，唯一不同的是薁由七元环并五元环构成，可以看做是环戊二烯负离子与环庚三烯正离子的并合。[1]

图1 萘与薁

这个并合使得薁具有一个天然的分子内偶极矩，其性质和萘有着很大的差别。从计算化学得出的结果上，薁确实具有芳香性但低于萘。从实验的角度上来看，薁也确实能够发生芳香性的一些反应。由于存在分子内偶极矩，薁的反应位点与反应类型密切相关：亲电取代反应发生在富电子的五元环上，亲核取代反应发生在缺电子的七元环上。（图2）

图 2 薁的共振式

薁的反应举例：（图3，图4）[2]

图3 薁的亲电反应发生在五元环上

图4 薁的亲核反应发生在七元环上

二.薁的制备

由于薁具有芳香性，其结构较为稳定，所以较为容易形成。事实上，薁的环系在天然产物中就有存在：天然存在的薁环系化合物包括愈创木薁等。

图5 蓝色的蘑菇和其中的薁环产物[3]

然而，天然产生的薁衍生物并不能满足人们的需求。因此，人们探索了许多制备薁的方法。制备薁的方法主要分为涉及脱氢的方法和不涉及脱氢的方法。

2.1 涉及脱氢的方法

Anderson[4]等通过将八氢化萘用臭氧断开双键得到十元环的二酮2-1，通过羟醛缩合，脱水得到五并七环系2-2，然后通过催化脱氢（钯碳），脱水得到薁。（图6）

图6 薁的脱氢合成1

利用茚满（苯并环戊烷），通过重氮甲烷卡宾插入以及利用炔基溴与环庚酮的衍生物反应也能够构造五并七的环系（图7），这之后通过脱氢就可以得到薁。[2]

图7 薁的脱氢合成2

不管怎么样，通过脱氢的方法制备薁有一个最大的缺点，就是脱氢的反应是很不可预测的，需要很严格的反应条件才能保证生成薁。因此，人们尝试其他的合成方法。

2.2 不涉及脱氢的方法

Hanfer[5]首先做出了尝试。在环戊二烯母体上围出七元环。具体方法为构造出一个不饱和的戊二烯醛与胺形成亚胺鎓盐，然后环戊二烯负离子进攻，发生两次脱胺，得到薁体系。（图8）

图8 薁的关环合成原理

在具体的实验步骤上，首先通过吡啶与2,4-二硝基氯苯通过芳香亲核取代反应得到吡啶季铵盐，该化合物在二级胺的作用下吡啶环被打开，开环得到胺基的戊二烯醛与二硝基苯胺形成的亚胺。（图9）

图9 Hanfer薁合成 1

以上的反应称为Zincke反应XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX，如果在产物2-10生成后加入水就可以得到Zincke醛2-11。在这个反应中，反应在无水且有过量二甲胺的情况下，得到Zincke醛的亚胺鎓盐2-12。（图9）

这之后，加入环戊二烯和碱（甲醇钠）反应，得到的环戊二烯负离子进攻亚胺鎓盐，脱去两分子胺得到高产率的薁。（图10）

图10 Hanfer薁合成 2

反应之后得到的是一堆焦油状产物，通过减压除去溶剂，再利用索氏提取器，己烷回流提取3天，提取液经过洗涤干燥得到粗溶液。用中性氧化铝层析就可以得到纯品薁了~

该方法是合成简单薁环系的通用方法，收入Organic Syntheses。[6]

许多人对这个方法做出了改进，如Langhals[7]探讨了各种胺对上述方法制备薁的产率的影响，发现用吡咯烷作为胺产率最高。Lai[8]等通过苯胺为胺类物质，分离出中间体戊二烯醛的亚胺，然后以乙醇为溶剂，高温下和环戊二烯钠反应简便合成了薁。

与此同时，人们也开发出其他制备薁的方法。

Careet等通过二氯烯酮与环庚三烯酮[2+2]反应得到七并四环，重氮甲烷插入得到五并七环系最终转化为薁。（图11）[2]

图11 Careet薁合成

利用卓酚酮转化为卤代卓酮之后与3碳原料（丙二腈，氰乙酸酯，丙二酸酯等）亦或者是五碳原料（丙酮二甲酸酯等）进行反应，可以快速方便构建5元环上取代的薁的衍生物[9]（图12）

图12 卓酚酮出发的薁合成

另外最近发现用简单的烷基吡啶鎓盐与茂钠利用微波反应也能快速方便的制备薁。[10]

图13 直接基于烷基吡啶鎓盐的薁的制备

三.实验部分

本实验基于两篇文献[2-1][2-2]。基本原理类似于Hanfer法，通过Zincke醛的等价物—吡喃盐与环戊二烯反应得到薁。

反应式如下：

先通过叔丁醇和乙酸酐在强酸性条件下生成2,4,6-三甲基吡喃盐。该盐与环戊二烯钠在四氢呋喃中反应得到4,6,8-三甲基薁。（图3-1）

图3-1 4,6,8-三甲基薁的制备

3.1 2,4,6-三甲基吡喃鎓高氯酸盐的制备

图3-2 2,4,6-三甲基吡喃鎓制备

反应的机理是这样的：叔丁醇在强酸的作用下形成异丁烯，并与乙酸酐发生类Prins反应两次，并脱水关环得到产物（利用不同颜色标注碳的来源）

图3-3 2,4,6-三甲基吡喃鎓制备的机理

三口瓶中加入叔丁醇[1][2] 20 mL(15.5 g,0.21 mol)，乙酸酐[1][2] 100 mL (108 g,1.05 mol,5 eq)。装上冷凝管和恒压滴液漏斗。

图3-4 反应装置

图3-5 准备叔丁醇及乙酸酐

分液漏斗中加入10 mL 70%高氯酸[1][2]，开始滴加，刚滴入一滴就强烈放热，放出气体（异丁烯），溶液变黄。逐渐滴加，气体放出逐渐减缓，溶液变红，滴入2 mL左右时出现浑浊（析出了产物）[3]。继续滴加，溶液逐渐变黑。滴加完毕后，溶液为纯棕黑色。加热至100 ℃保温2 h。

图3-6 准备高氯酸和滴入一滴高氯酸的状态

图3-7 滴入0.5mL高氯酸和滴入2mL高氯酸的状态

图3-8 刚开始加热，1 h和2 h时的情景

  2 h后，缓慢冷却到50 ℃保温半小时，用冰块冷却。然后加入200 mL 乙醚[1][4]使晶体析出。

图3-9 冷却反应液及加入乙醚的状态

抽滤，得到黑色晶体。依次用冰醋酸[1]，冰醋酸+乙醚=1:1洗涤，乙醚洗涤。得到黄棕色晶体。抽干后为24 g。

用冰醋酸重结晶。冷却后抽滤，依次用冰醋酸，甲醇，乙醚洗涤，得到灰白色产物（20.4 g）[5][6]。

再用水重结晶一次[7]。冷却后析出纯白色晶体，经过滤，水，冰醋酸，甲醇，乙醚洗涤，抽干得到白色晶体（12.5 g）为三甲基吡喃鎓高氯酸盐纯品。核磁表征[8][9][10][11]

图3-10 抽滤得到的粗产物

图3-11 洗涤后的粗产物

图3-12 冰醋酸重结晶的样子

图3-13 冰醋酸重结晶后得到灰白色产物

图3-14 用水重结晶的样子

图3-15 用水重结晶得到的纯品

3.2 4,6,8-三甲基薁的制备

图3-16 4,6,8-三甲基薁的制备

图3-17 4,6,8-三甲基薁的制备机理（利用不同颜色标注碳的来源）

本反应需要较严格的无水无氧环境下将固体加入液体，原文献是加大气流敞开口强行送入…改进方法需要固体封闭加料漏斗。由于没有相应设备，所以采用加料管。加料管加入上一步制备的三甲基吡喃盐固体，密封装置，抽换Ar气三次。

图3-18 反应装置的样子

取环戊二烯钠溶液(2 M in THF) 50 mL（0.1mol, 1.78eq）。在正压下加入Schlenk瓶[1][12][13]。在搅拌下，旋转接收瓶，将上述固体（12.5g, 0.056mol, 1eq）加入溶液。溶液立刻变为紫色[14]。缓缓加入，共1h左右完全加入。加完后，在40-50 ℃下搅拌30 min。

图3-19 取用环戊二烯钠溶液

图3-20 上：加料中；下左：加料完毕的样子；下右：加热30min的样子

3.3后处理

溶液加入20 mL甲醇淬灭，溶液转移至烧瓶，用THF涮洗反应瓶，合并溶液。旋蒸除去大部分溶剂。剩下大量棕色固体和油状物。

图3-21 淬灭反应物的样子

加入100 mL己烷，5 mL甲醇，搅拌均匀后，加入100 mL水激烈搅拌淬灭反应物。溶液转移至分液漏斗，分去下层水层，将上层有机层溶液倒出收集。下层水层用己烷萃取至无紫色[15]。合并有机层。用5%HCl 100 mL洗涤1次[16]，去离子水100 mL洗涤2次，饱和NaCl溶液100 mL洗涤一次。用无水氯化钙干燥。过滤得到紫色溶液，旋干得到紫色粘稠液体[17][18]。

图3-22 淬灭后转移至分液漏斗，可见大量悬浮物和焦油

图3-23 上左：反复萃取中；上右：合并的萃取液；下左：稀盐酸洗涤有机相；下右：饱和氯化钠洗涤有机相

图3-24 干燥并旋蒸溶液，接收瓶可见明显黄色[17]

 3.4柱层析分离

以硅胶拌纯石油醚装柱。用少量石油醚溶解上一步的紫色物质上柱。用纯石油醚洗脱[19]。

图3-25 柱层析装柱及上样

可以看到有一个黄色的条带分离了出来，这个是残余的环戊二烯[20]。

图3-26

黄色物质（环戊二烯）洗脱出来了，弃去（

图3-27 环戊二烯开始洗脱

我们的产物开始洗脱，弃去最开始的组分，收集得到深紫色溶液。

图3-28 产物开始洗脱

图3-29 产物洗脱中

旋干后得到深紫色晶体，稍有点湿（仍然含有部分杂质）。

按照文献，用甲醇重结晶（约用10 mL甲醇），得到深紫色片状晶体[21][22]。

图3-30 粗产物以及重结晶

真空45 ℃干燥。得到产物1.98 g。核磁表征[23]

图3-31 纯品干燥中

图3-32 干燥后的纯品

注释

[1]冰醋酸来自国药化学集团，未经处理直接使用。乙酸酐来自国药化学集团，未经处理直接使用。叔丁醇来自国药化学集团，未经处理直接使用。高氯酸（70%）来自国药化学集团，未经处理直接使用。乙醚来自国药化学集团，未经处理直接使用。环戊二烯溶液（2M in THF）来自安耐吉化学公司，未经处理直接使用。

[2]本实验需要不严格的无水环境，因此使用久置的试剂时，应当进行相应的处理：久置的乙酸酐可能含有相当量的醋酸，可以在事前分馏提纯。久置的叔丁醇可能吸水，提纯方法为用4℃冰箱使其冷冻，倾去上层未结冻的液体，再用热水浴使其熔化，反复几次即可。久置的高氯酸应当仔细观察，不可使用变色，发烟，混杂有有机物的高氯酸。

[3]一开始酸的滴加速度一定要慢（5~10s），并施以充分的搅拌，这样可以防止异丁烯的溢出，提高产率。

[4]加入乙醚时应当充分搅拌，使得晶体析出完全而细密。否则会因为焦油而结块。

[5]冰醋酸重结晶时1 g产物用约4 mL冰醋酸，可能出现即使完全沸腾也无法全部溶解的情况，这个时候不用过滤直接冷却即可。冰醋酸对这个反应的焦油溶解性很好。

[6]得到的灰白色产物纯度已经足够进行下一步的反应，如果要得到分析纯的产物，才需要使用水重结晶，但是如下所示，会折损大量产率。

[7]用水重结晶时，1 g产物用5-7 mL水(含1%高氯酸)重结晶，加一些活性炭除去焦油。

[8]产物为纯白色晶体，几乎不溶于任何有机溶剂，但是可溶于含强酸的卤代烃。可溶于沸腾冰醋酸(1g/4mL)以及沸水(1g/7mL)并缓慢分解，在沸腾的稀酸中稳定。

[9]产物的核磁为

1-HNMR(400MHz,CD2Cl2+TFA,TMS): δ=7.68(s,2 H,pry-ring) ,2.93(s,6 H,2,6-Me-H) ,2.77(s,3 H, 4-Me-H)

13-CNMR(100MHz,CD2Cl2+TFA,TMS): δ=178.14(pry-2,6-C) ,175.12(pry-4-C) ,123.44(pry-3,5-C) ,23.46(pry-4-Me) ,21.10(pry-2,6-Me).

[10]产物为有机阳离子的高氯酸盐，具有一定撞击敏感度（略低于RDX）。应当避免一次性制备百克级以上的产物，大量产物保存时，应当以少量THF润湿。

[11]利用类似的方法可以制备得到三甲基吡喃鎓的氟硼酸盐XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX以及三氟甲磺酸盐XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX。这些盐的制备只需要将相对应的酸进行替换即可。

1)氟硼酸盐采用48%HBF4的水溶液，重结晶采用EtOH/MeOH=1/1的混合溶液。

2)三氟甲磺酸盐采用无水TfOH，重结晶采用1,4二氧六环/冰醋酸=7/1的混合溶液。

氟硼酸盐和三氟甲磺酸盐的优点是不会出现撞击剧烈分解现象，且三氟甲磺酸盐易溶于有机溶剂（1g/7ml-氯仿（20℃））。缺点是其产率远低于高氯酸盐。

另外，有利用二丙酮醇和乙酸酐制备三甲基吡喃鎓氟硼酸盐XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX的方法。

[12]CpNa的THF溶液为淡粉色溶液，市售试剂由于质量问题颜色往往较深，呈现深红色，这种试剂不影响使用。如果出现棕色/悬浮物/胶状物则不能使用。

[13]可以原位制备CpNa，采用新鲜的CpH和金属Na反应即可，不建议采用NaH作为拔氢试剂，因为NaH表面存在的矿物油在后续提纯中难以除去。另外，可以采用二聚环戊二烯和Na无溶剂回流直接制备CpNa固体的方法，此方法较为优异可以采用。另外，有文献提及，使用CpLi或者在溶液中加入Li盐能提高产率，原因未知。

[14]此反应一定要将吡喃盐加入大过量的CpNa溶液并施以剧烈搅拌，否则生成的产物会继续与吡喃盐反应并生成焦油状物。

[15]分液时会产生大量焦油和泡沫状固体，模糊了水相与有机相的界限。一个有用的解决方法是：将水相和泡沫统统按照“水相”收集，只收集上层澄清的有机相，之后“水相”倒回分液漏斗，加入50-100mL正己烷继续萃取，重复上述过程，直到正己烷层无色。这个过程大约需要萃取10~20次。

[16]用稀盐酸洗涤时，水相会出现异样的黄色，原因未知。

[17]旋蒸时可观察到接收瓶中有淡黄色液体馏出，这是过量的环戊二烯。

[18]由于环戊二烯通过柱层析难以除去，这一步可以通过加入甲苯旋蒸，使得环戊二烯尽量旋走。

[19]产物的Rf=0.9（100%PE），具有特征的紫色。

[20]硅胶柱应当装的尽量粗而高，这样才能尽可能分开环戊二烯和产物。有文献提及采用碱性氧化铝或者中性氧化铝过柱可以拉开环戊二烯和产物，经过重复，效果不好。可作为辅助再次柱层析的方案进行。也可以通过减压蒸馏的方法提纯产物，但是需要较高的真空度和较高的温度。这种方法得到的产物比较纯净。

[21]产物是深紫色片状晶体，略微发粘。挥发性远弱于无取代的薁，在旋蒸时不会被溶剂带出，也几乎无气味。过柱得到的产物由于混有痕量的环戊二烯，因此有一种环戊二烯的味道。

产物易溶于各种有机溶剂得到深紫色溶液。在其有机溶液中加入TFA等强酸，得到绿色溶液并在数小时后分解。在分解前加入三乙胺等碱可恢复紫色。

[22]本方法适用于制备各种简单取代的薁，但是其对底物也有一定要求。利用三苯基吡喃盐与茂钠反应制备薁的尝试失败了（因为位阻过大），但是利用2,6-二甲基-4-苯基吡喃盐制备薁的尝试成功了。利用无取代的吡喃盐制备无取代薁的尝试也失败了（XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX），因为无取代的吡喃盐太过活泼以至于产生大量焦油。

[23]产物的核磁谱图为

1-HNMR(400MHz,CDCl3,TMS): δ=7.70(t,1 H), 7.39(d,2 H), 7.10(s,2 H), 2.92(s,6 H), 2.67(s,3 H)

13-CNMR(100MHz,CDCl3,TMS): δ=146.18, 145.60, 136.12, 132.37, 127.08, 116.01, 28.72, 25.06.

三甲基吡喃鎓的核磁共振氢谱（含TFA，可观察到δ=9.7处TFA的氢）

三甲基吡喃鎓的核磁共振碳谱（含TFA，可观察到δ=160处和116处TFA的氟对TFA碳的q裂分）

三甲基薁的核磁共振氢谱

三甲基薁的核磁共振碳谱

参考文献

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[10] J. Org. Chem. 2015, 80, 11513−11520

[3-1]Organic Syntheses, Coll. Vol. 5, p.1088 (1973); Vol. 44, p.94 (1964).

[3-2]Organic Syntheses, Coll. Vol. 5, p.1088 (1973); Vol. 44, p.98 (1964).