既然在萘环上上这四个这么对称的基团这么困难，为什么不先在小底物上确定取代基的位置，再合成萘环呢。我认为可以先制备2-甲基-1，3-戊二烯或者2，5-二甲基-1，3-己二烯（用丙酮和乙醛或异丁醛和二甲胺合成曼氏碱，再制备季铵盐霍夫曼消除制不饱和酮，再和磷叶立德反应制备），和3，5-二甲基苯炔DA反应制备1，3，5，7-四甲基萘或1，5，7-三甲基-3-异丙基萘，位阻控制1，3，6，8位的副产物含量，再氧化得到萘四甲酸
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（长期更新）1,3,5,7-萘四甲酸——记录一次暂未成功的有机合成路线开发
摘要：记录了化合物1,3,5,7-萘四甲酸的合成路线的开发历程，尤其是怎么踩坑的。最后介绍了可能可行的实验方案
这种物质可以被用于制作MOF材料，也可能可以被用于制作COF材料。要求95%以上纯度，重量10g，报价是8000RMB。至于是谁下的订单、什么人接的订单我就不透露了。
CAS:54201-52-4
英文名称：1,3,5,7-Naphthalenetetracarboxylic acid ; naphthalene-1,3,5,7-tetracarboxylic acid
化学式:C14H8O8 相对分子质量:304.21
本文章记录了这种化合物合成路线开发的心路历程：
先是失败的教训，让大家引以为戒；然后是可行的可以成功的方案，方便大家复现实验。
内容尚未做完，因此会长期进行更新！内容做成功后，我另写一篇文章，介绍可行的合成路线的执行细节。
新文章完成后，新文章的链接会贴在这里。
本人仅为实验方案设计者，实际执行者如下，感谢两位的贡献：
科创账号@maozhixii，感谢他帮忙筛选的2,6-萘二甲酸二甲酯底物；感谢他帮忙筛选的BF3·2AcOH作为第一步合成的路易斯酸催化剂，感谢他帮忙筛选的苯+DCM作为第一步点板展开剂；感谢他帮忙调研的大量文献。
科创账号@Othro_carborane，感谢他帮我完成了我前期设计的错误路线的排除工作。
一、萘胺无法进行正常的亲电卤代反应
1、原定的实验方案
注：图中写的NBS，实际上我们试过NBS、ICl、苄基三甲基二氯碘酸铵等多种卤代试剂。但是结果差别不大
2、观察到的实验现象
溴化试剂/碘代试剂滴加一滴下去，反应液体系迅速变成深蓝色。然后继续滴加就变成蓝黑色和黑色。在各种溶剂中都不溶，在乙腈或者DMSO这种万能溶剂中溶解度也非常有限。
滴一滴产生的这种吸光度极深的蓝色已经说明了反应的性质。生成了非常庞大的共轭体系
3、原理解释，这种反应究竟有多普遍
苯酚、苯胺、吡咯等富电子芳环的特点是分子的π-HOMO轨道能量非常高，氧化电位非常低，非常容易失去电子；生成阳离子自由基。然后不可逆地被氧化偶联，芳基之间的C-C键一旦形成，想再破坏就很难了。（电子转移过程动力学可逆性强，C-C键生成过程动力学可逆性差）然后产物再被氧化为醌，与酚、芳胺发生Michael反应后，然后继续被氧化，最后聚合度越来越大且颜色越来越深。最终结果就是生成深黑色且难溶于绝大多数溶剂（除了极少数芳香溶剂和偶极溶剂）的大共轭体系杂质。
而我们的反应体系还不是普通苯胺，而是α-萘胺衍生物，参与共轭体系的芳环越大，“空穴”的离域程度越大，根据势箱模型，阳离子的能量越低，越容易生成；再加上阳离子离域范围大，正电荷排斥势能低，也降低了阳离子能量，让阳离子容易生成。而且也不是普通α-萘胺，而是α-位有两个氨基的1,5-萘二胺，更是推高了分子的HOMO能级，降低了分子的第一电离能。
可以想象，这个芳环的氧化电位绝对低于+0.5V，即使是碘单质也可以轻松将这个环氧化成自由基正离子。而不像普通苯胺一样，普通苯胺用碘单质或者苄基三甲基二氯碘酸铵可以基本上不产生氧化偶联的副产物，直接用ICl卤代，会产生少量很难除去的氧化杂质，但不是很多，看上方超链接里面我写的的文章介绍。
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（如果想证明这一点，可以试试不同pH下，能不能用碱性铁氰化钾将萘二胺氧化成深黑色物质）
只要是富电子芳环，氧化然后自由基偶联就是不治之症，除非用超大位阻来阻止自由基偶联，这个我后续会专门创作一篇文章介绍。
从电子效应的角度上，遏制氧化反应，提升氧化电位的出路，就是往给电子基或芳环上引入强吸电子基团，大大提高芳环的氧化电位，让一般的氧化剂无法让芳环被单电子氧化，这样才能从根源上抑制直到避免氧化副产物的生成。比如用三氟乙酰基保护氨基；或者在芳环上引入氰基、硝基等超强吸电子基团。
我曾经试过用TCCA和苯酚混合反应，想制备三氯苯酚，结果得到的仍然是氧化偶联形成的shit。酚和芳胺的卤化反应常常需要酸性水溶液，碱性条件下形成的酚盐负离子更富电子，HOMO更高，也更容易失电子被氧化偶联。（这个我后续专门创作一篇文章介绍）
常见的具有强氧化性环境的亲电取代反应，除了卤化以外，还有一种就是硝化：
这是苯酚、苯胺不能直接硝化的根本原因：其它的原因例如氧化为醌都是次要原因。
这也是为什么苯酚硝化生产三硝基苯酚，通常都需要先在苯环上引入极强吸电子基。例如先做成苯酚-2,4-二磺酸，或者先做成乙酰水杨酸、磺基水杨酸等，再用烟硝或者混酸硝化。强吸电子基团的意义就是降低π-HOMO能级，这样被单电子氧化生成的自由基阳离子的能量就会非常高，意味着氧化电位非常高，非常难被单电子氧化进而偶联。
同样的原理，富电子芳环例如呋喃、吡咯、苯胺等，只能用温和的硝化试剂、卤化试剂：
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这种氧化偶联也不是只有消极意义，也有积极意义，那就是作为氧化还原指示剂，或者叫电位指示剂，用于氧化还原滴定。
氧化偶联是不可逆的，但是偶联之后醌式结构和芳香结构之间的转化是可逆的。（为了抑制Michael加成反应，通常在氮上或者氮的邻位引入大位阻取代基，增大位阻）
例如最常见的二苯胺磺酸钠，常用于重铬酸钾滴定二价铁离子等。
磺酸根的作用一方面是吸电子基团，将氧化电位从+0.76V提升到+0.84V。另一方面是磺酸根带负电，极性强，亲水性强，增强了指示剂的水溶性。失电子的环显然是不带磺酸根那个环。
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二苯胺也是硝烟反应检测的试剂：
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4、其它因此失败的实验方案
实际上的保护基是三氟乙酰基，碘代试剂是苄基三甲基二氯碘酸铵，不过无所谓，碱水解或者酸水解保护基这一步都会把产物搞坏，原因不明。碱性条件下搞坏产物的可能原因是产物被空气氧化为醌类似物或者被氧化偶联。酸性条件下把产物搞坏原因可能是亲电碘代反应可逆，酸水解把碘正离子脱除，然后+1价碘重新作为氧化剂将产物氧化偶联，最后反应体系变成酱油色。所以即使氮气保护得很好，并且保护基让卤代反应正常进行，最后水解产物依然一坨。
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此外，由于三价铁的氧化电位高达+0.78V，早就远超过萘二胺的氧化电位了，因此用硝酸铁的方法将氨基转化为氰基也失败了，一坨：
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包括用氰化亚铜+亚硝酸叔丁酯将氨基变成氰基也失败了：（原因看文章下一节）
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二、α-萘胺疑似无法进行正常的重氮化反应
1、原定的实验方案
第一步重氮化：（浓度过高可能也是导致分解的重要原因，也许浓度降低到原来的0.1倍，可以让分解现象没这么剧烈和夸张，但是还是免不了分解）
2、观察到的实验现象
重氮盐按自由基机理分解生成了泡沫碳，即混杂氮气泡的多孔碳：
微信视频2026-05-19_182801_418.mp4 点击下载
3、原理解释
α-萘胺这种富电子芳胺的重氮盐根本不稳定，会按照自由基机理分解。
何况我们的底物是1,5-萘二胺，是双重的α-萘胺，更是绝无稳定的可能
《实用精细有机合成手册》第330~332页
4、其它不靠谱的方案
路线涉及富电子或缺电子的双重氮盐，引以为戒：
或者：
1,5-二硝基萘和1,8-二硝基萘还是易制爆管制化学品
间苯二胺发生偶联，原因是间苯二胺的氨基邻位过于活泼（有两个共轭给电子基团给电子）
5、可疑的文献
文献说1,5-二氨基萘可以重氮化-KI生成1,5-二碘萘。这些文献的真实性有待讨论和实验。并且更离谱的是，用腾讯元宝AI查相关文献，就会和谐敏感词，进而把你整个回答和谐掉。
也有一些文献声称自己合成出了1,5-萘二胺和1,8-萘二胺的双重氮盐，文献如下：
三、不靠谱的FC反应
然后我又yy出了另外一个路线：思路是在1,5-萘二酚的邻对位引入烷基，然后活化离去基团，钯碳甲酸钠还原抹除磺酸基，最后氧化烷基链生成目标产物。
实验结果是萘二酚难溶于DCM，然后换成了THF作为溶剂，然后可能是因为THF有碱性，再加上反应体系温度过低（0℃左右），导致一个烷基都没有上去，核磁共振结果显示，高纯度地回收了反应底物1,5-萘二酚。
导致一个烷基都没上去的原因可能还有一条：环己基超大的空间位阻。
然后我们参考了如下论文，考虑通过溴乙烷、三氯化铝，长时间高温的FC烷基化+酸催化(例如文献中的三氟乙酸催化)碳正离子重排（和烷基化重排），直接以萘为底物合成1,3,5,7-四烷基萘，然后氧化。（萘酚和氯化铝的烷基化很可能是一坨shit）
但是因为想到了更好的方案而放弃了。
氧化本身也不一定靠谱，条件需要摸索尝试，可能的条件包括浓硝酸、六价铬和高锰酸钾等；而后两者可能导致萘环优先被氧化破坏，前者可能导致硝化等副反应。
这本书第一个章节就介绍了氧化反应。
烷基化底物不一定要用萘，也可以用2,6-二甲基萘或者2,6-二异丙基萘，引入两个异丙基后，氧化侧链。底物极端昂贵仍然是大问题。
四、文献给的方案
文献给的是由1,4,5,8-萘四甲酸酐（或者酸酯）制备1,3,5,7-四甲基萘：
假如1,3,5,7-四甲基萘能用铬酸、硝酸、高锰酸钾顺利氧化为1,3,5,7-萘四甲酸，那么方法仍然可以采用。
但是氧化条件苛刻，需要一步步摸索尝试，因为氧化可能存在多种副反应，包括但不限于：
萘环被重金属强氧化剂破坏。萘环被硝化等等。
如果萘环过于容易被破坏，那么我们可能要用5进行碱性高锰酸钾氧化得到1,3,5,7-萘四甲酸。
原料昂贵，路线冗长，操作繁琐。
五、更简洁的工业化路线：
令2-萘甲酸钾与碳酸钾和高压CO2反应，一步生成目标产物。原理类似苯酚钾和CO2在高压下合成羟基苯甲酸盐。
反应需要的容器比较苛刻危险，不容易操作，450度3MPa二氧化碳5h，如果要做，需要外包来做
推测反应方程式为：
$\ce{C10H7COOH +2K2CO3 +CO2 ->[高温高压] C10H4(COOK)4 +2H2O}$
酸化即可得到目标产物
用2,6-萘二甲酸钾做也可以：
$\ce{C10H6(COOK)2 +K2CO3 +CO2 ->[高温高压] C10H4(COOK)4 +H2O}$
工业反应就是力大砖飞
类似的反应：
专利提到了一个重点，2,6-萘二甲酸及其盐（包括酸式盐和正盐）难溶于水。萘四甲酸盐易溶于水，因此可以分离产物。
第一篇还提到了，1,3,5,7-萘四甲酸难溶于很多类型的溶剂（类似2,6-萘二甲酸），很难重结晶纯化。
经实验员验证，2,6-萘二甲酸二甲酯在THF-水中，用过量NaOH水解得到难溶的2,6-萘二甲酸二钠盐，滤出二钠盐，与硫酸搅拌24h以上，可以得到2,6-萘二甲酸，是非常细腻的沉淀，G3无法过滤，需要用水-乙醇吹打产物多次，最后烘干乙醇得到产物。
超低溶解度的原因科普，一类钠盐沉淀简介：XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
六、目前看来仍然可能可行的方案
注：以下所有方案中，NBS可以用NIS、DIH、TBCA等代替，而且效果更好，只不过碘代试剂明显比溴代试剂昂贵。缺电子芳环亲电卤代使用的硬酸催化剂大概率不使用图中的浓硫酸，而是使用更温和的三氟乙酸、甲磺酸等。因为浓硫酸酸性太强，可能水解破坏对酸敏感的羧基、酯基、氰基等，导致几乎没有产率。（请看后文的公众号链接）
1、直接购买极端昂贵的1,5-二溴萘，和CuCN偶联成萘二腈
1,5-二溴萘的价格约为3000元/100g
2、由极端廉价的1-溴萘（α-溴萘）出发，先液溴/四氯化碳自由基光照溴代，然后和CuCN偶联
1,4,5,8-四溴萘有强烈的重排倾向，趋向于变成1,3,5,7-四溴萘，可以试试和CuCN反应：但是问题还是多次亲电溴化的毒性腐蚀性刺激性很强。
3、直接购买较为昂贵的2,6-二溴萘，和CuCN偶联成萘二腈
2,6-二溴萘的价格约为600元/25g
实用参考文献（第一次氰化反应）：
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4、购买中等价格的6-溴-2-萘胺，和CuCN偶联成萘二腈
6-溴-2-氨基萘的价格是650元/100g
5、由较为廉价的1,5-萘二酚出发，先做成三氟甲磺酸酯，然后钯催化偶联制备1,5-萘二腈
已知情报：
萘二胺在DCM中溶解度不高，在THF勉强能溶，在乙腈、吡啶、冰乙酸中溶解度相当高。
萘二酚在DCM中溶解度不高，在THF能溶一些
钯催化剂和配体相对昂贵，难以接受
能一步转化为氰基的基团并非只有氨基，还有羧基，与尿素熔融可以一步生成腈，原理看文章后半部分
6、由较为廉价的6-溴-2-萘甲酸出发，先与尿素熔融生成腈
6-溴-2-萘甲酸价格是500~800元/100g
7、由廉价的2,6-萘二甲酸出发，先与尿素熔融生成腈
萘-2,6-二甲酸价格是300元/100g
与其用相对昂贵的6-溴-2-萘甲酸先把羧基变成腈，再CuCN把溴变成腈；还不如直接用2,6-萘二甲酸转化为萘-2,6-二甲腈，不仅省原料钱，还省去了一步CuCN的偶联反应：
如果你担心第一步高温反应可能导致萘二甲酸脱羧，可以让升温变得缓慢一些，先低温后高温。实际操作时也不是一步到位的升温，也是160℃保温1h，200℃保温1h，280℃保温1h，最后加热蒸出腈类（但是这个腈可能不好蒸）。
或者绕路做，先酯还原为醛、醇，然后用过量浓氨水滴加碘单质氧化为腈：
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或者氯化亚砜做成酰氯，然后与远过量叔丁胺反应生成RCONHt-Bu，最后亚硫酰氯或者POCl3变成腈。
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或者直接用危险的异丙基或者叔丁基异氰酸酯（和亲核催化剂），做经典的发泡剂反应，一步把羧酸变成酰胺（同时生成CO2气体）
或者不用这么麻烦，SOCl2做成酰氯，然后和过量二乙胺反应生成酰胺也能应付下一步。甚至和四甲基脲160℃回流生成酰胺也能承受下一步。
也可以让甲酯0℃和饱和氨水反应生成酰胺，然后脱水成腈。
仔细想了一下，SOCl2不好用，因为底物只溶于NMP、热DMF等偶极溶剂，而SOCl2会在偶极溶剂中歧化出SO2Cl2和SCl2等，甚至可能释放硫单质。因此可能草酰氯或者三光气更合适。
实用的参考文献：
酰胺也可以用TFAA+三乙胺成腈，前提是溶解度正常：
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8、来自一篇台湾的专利，完全不靠谱！
首先第一步就有很大的问题，首先2,6-萘二甲酸由于极端强大的π-π相互作用和分子间氢键，难溶于除了NMP、热DMF、热偶极溶剂/热芳香溶剂等绝大多数溶剂（看下一章的文献）。在乙酸中也基本上是难溶物。其次，ICl等卤素互化物是较弱的亲电试剂（显然由于氯电负性低于N、O等导致的，而且没法被质子酸活化，只能被路易斯酸活化），适用于富电子芳环，而2,6-萘二甲酸已经是非常显著的缺电子芳环了，反应24h很可能根本毫无变化。甚至正反应的平衡常数是否足够大都非常可疑。
第一步参考文献：
实验试过了，完全得不到目标产物，高强度回收原料底物，附带极少量一氯取代的产物（氯化碘可逆性分解产生氯气导致的），意味着文献完全基于脱离现实的意淫！
质谱表征结果如下：（见第7页，215.2刚好是羧酸的一氢盐/酸式盐的阴离子的峰）
这个结果我表示丝毫不意外：电负性：I＜Br＜Cl＜N＜O＜F。碘单质、氯化碘（它甚至没加氯化锌等路易斯酸催化），二氯碘(I)酸盐这种低电负性亲电试剂都是给富电子芳环（芳胺、酚、酚醚等）用的。缺电子芳环需要高电负性亲电试剂（N-碘代酰亚胺类），同时需要很多硬路易斯酸络合羰基活化亲电试剂，降低释放卤素正离子的能垒：XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
第二步参考文献（相似的结构）：
$\ce{C10H6(COOH)2 +2SOCl2 ->[] C10H6(COCl)2 +2HCl +2SO2 ^}\\ \ce{C10H6(COCl)2 +2MeOH ->[\Delta] C10H6(COOMe)2 +2HCl}\\ \ce{C10H6(COOH)2 +2SOCl2 +2MeOH ->[\Delta] C10H6(COOMe)2 +2SO2 ^ +4HCl}$
后面两步如同其它路线。
9、终于找到了一个看上去靠谱的文献：
文献给出了第一步，以及第二步的酰氯化的详细具体操作：
具体操作方法：由于反应物和中间体羧酸的极端低溶解度，反应需要非常大体积的溶剂。
（我认为溴代试剂也可以用DBH）注意这里溴化试剂过量了
$\ce{C10H6(COOH)2 +2(CH2CO)2NBr->[H2SO4]C10H4Br2(COOH)2 +2(CH2CO)2NH}$（或者用DBDMH）
做酰氯：
$\ce{C10H4Br2(COOH)2 +2SOCl2 ->[\Delta] C10H4Br2(COCl)2 +2HCl +2SO2 ^}\\ \ce{C10H4Br2(COCl)2 +4Et2NH ->[] C10H4Br2(CONEt2)2 +2Et2NH·HCl}\\ \ce{Et2NH +HCl ->Et2NH·HCl}$
当然也有用相转移催化剂催化制备2,6-萘二甲酰氯的方案：
氰化和水解详见其它方案：
$\ce{C10H4Br2(CONEt2)2 +2CuCN ->[\Delta]C10H4(CN)2(CONEt2)2 +2CuBr}$
$\ce{C10H4(CN)2(CONEt2)2 +4KOH +2H2O->[\Delta] C10H4(COOK)4 +2NH3 +2Et2NH}$
$\ce{C10H4(COOK)4 +4HCl ->C10H4(COOH)4 +4KCl}$
10、氰化反应相似实例
这是一篇制备2,3,6,7-萘四甲酸酐的中文专利：
以及它的水解：
产物结构与我们的结构过于相似。
还有几篇是1,5-二卤萘制备1,5-萘二腈的，请看：
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多说一句，1,2,5,6-萘四甲酸也被人合成出来了：合成方法是2,6-二甲基萘和液溴亲电溴代；然后CuCN、DMF进行氰代；然后碱性强氧化剂一步水解氧化。参考文献请看：
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当然也有其它方法：
而1,2,7,8-萘四甲酸，1,3,6,8-萘四甲酸没有被合成出来。可能是因为这个结构缺乏垂直于分子平面的旋转对称轴，因此不适合做MOF导致的。
七、最终定下的方案
与其费心将2,6-萘二甲酸转化为腈，还不如买同样廉价的2,6-萘二甲酸二甲酯直接卤代：
最后用碱将酯基和氰基一步水解，将步骤节省为3步：即卤代、偶联(氰化)、水解
酯基存在两个问题，可能导致该路线可能不如上面的路线：
①对强酸敏感，可能导致酸性水解反应。这导致卤代时不能使用浓硫酸这种强酸作为催化剂，甚至可能甲磺酸都难以承受。
②做CuCN或KCN/NaCN的Rosenmund-von-Braun反应时，不能使用亲核性、碱性的N,N'-二甲基乙二胺作为亚铜的配体催化剂，否则拉低产率。
如果实在存在这种问题，可以让酯和无水二乙胺回流生成酰胺。或者羧酸直接和过量四甲基脲回流生成酰胺。
而且如果你本来就是想要1,3,5,7-四氰基萘的话，建议直接采用更上面那个路线。
四氰基萘还是有用的；例如可以还原为醛基，1,3,5,7-四价酰基萘（萘-1,3,5,7-四甲醛）可能也是一种很好的MOF材料：
DIBAL还原：(要用酒石酸钾钠将DIBAL-H淬灭为铝的可溶性螯合物和异丁烷气体)
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$\ce{RCN +HAl(i-Bu)2 ->RCH=NAl(i-Bu)2 ->[酒石酸钾钠/H2O] RCHO}$
Stephen醛合成反应（氯化亚锡+浓盐酸将腈还原为醛）：
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$\ce{RCN +Sn^2+ +3H+ +6Cl- ->RCH=NH2+ +SnCl6^2-}\\ \ce{RCH=NH2+ +H2O ->RCHO +NH4+}$
以下是1,3,5,7-萘四甲酸制备的实验操作细节和注意事项：
0、将2,6-萘二甲酸衍生物转化为更稳定的2,6-萘二甲酰胺衍生物（这一步可以放弃，失败了）
将2,6-萘二甲酸转化为酰胺。条件很简单，和2eq.四甲基脲回流，175℃反应2h，冷却，倒入冰水中，抽滤洗涤干燥。
$\ce{C10H6(COOH)2 +CO(NMe2)2 ->[\Delta] C10H6(CONEt2)2 +CO2 ^ +H2O ^}\\ \ce{C10H6(COOH)2 +2CO(NMe2)2 ->[\Delta] C10H6(CONEt2)2 +2CO2 ^ +2Me2NH ^}$
或者将2,6-萘二甲酸酯转化为酰胺，条件也很简单，和二乙胺回流，可以用少量质子溶剂催化。
$\ce{C10H6(COOR)2 +2Et2NH ->[\Delta] C10H6(CONEt2)2 +2ROH}$
令人难绷的一点是，2,6-萘二甲酸在沸腾四甲基脲中溶解度较差，这非常不利于我们的反应。
溶解度测试结果证明：NMP常温下就很容易溶解2,6-萘二甲酸，DMF在沸腾下勉强溶解2,6-萘二甲酸（DMAc好不了多少），乙腈是啥时候都难以溶解2,6-萘二甲酸。其它溶剂则更难溶解2,6-萘二甲酸（包括碱液），溶解这东西既要克服萘环的π-π相互作用，又要克服羧基的分子间氢键。但是NMP与2,6-萘二甲酸在空气中回流时，最开始是淡黄色，后来颜色越来越深，越来越黑，可见用这种溶剂有很多劣势（但是可以克服，全程隔绝空气，通氮气反应）。
警惕灼热的NMP会溶解橡胶塞！
关于NMP在空气中被氧化生成危险的过氧化物：
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2,6-萘二甲酸难溶的原因↑，2,6-萘二甲酸的燃烧热等热力学性质↓
TLC检测2,6-萘二甲酸时，由于难溶于绝大多数溶剂，所以为了让它跑起来，需要在展开剂中添加少量有机碱例如三乙胺。
2,6-萘二甲酸在365nm紫外灯下有强烈的天蓝色荧光。原因是2,6-萘二甲酸分子被晶格中的π-π堆积和氢键固定死了，无法通过振动导致的无辐射内转换过程把激子衰变掉，因此荧光量子效率极高；尤其是键的旋转和H-X键的伸缩振动被极大地抑制了。
测试结果显示，在DMF/DMAC中，让2,6-萘二甲酸和四甲基脲回流，反应速度极慢，产率极低，回流12h后有大量原料剩余。
我们接下来考虑在NMP溶剂中，令DCC、二羧酸和二乙胺反应制备所需酰胺。
$\ce{C10H6(COOH)2 +2Et2NH +2C(NCy)2->[\Delta] C10H6(CONEt2)2 +2CO(NHCy)2}$
反应生成的DCU（二环己基脲）的溶解性如下：
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根据预测和TLC现象判断N,N,N',N'-2,6-萘二甲酰胺的溶解性：可溶于DCM，易溶于乙腈、DMF、NMP等极性溶剂
实验结果显示：以DMF或NMP为溶剂，让2,6-萘二甲酸，DCC和二乙胺反应24h，大概率还是以失败告终了。
因此我们考虑以NMP为溶剂，令2,6-萘二甲酸先与亚硫酰氯或草酰氯等反应生成酰氯，蒸除亚硫酰氯和SO2后，再与超过6eq过量二乙胺生成酰胺：最后用水沉淀产物。
$\ce{C10H6(COOH)2 +2SOCl2 ->[\Delta] C10H6(COCl)2 +2HCl +2SO2 ^}\\ \ce{C10H6(COCl)2 +4Et2NH ->[] C10H6(CONEt2)2 +2Et2NH·HCl}\\ \ce{Et2NH +HCl ->Et2NH·HCl}$
酰胺类偶极溶剂催化SOCl2与羧酸生成酰氯机理如下：XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
反应本身是吸热反应，需要微热。
不要用吡啶作为反应溶剂，吡啶和SOCl2会发生放热副反应生成有机王水和一坨shit：(问就是实际遇到了这种情况)
仔细想了一下，SOCl2不好用，因为底物只溶于NMP、热DMF等偶极溶剂，而SOCl2会在偶极溶剂中歧化出SO2Cl2和SCl2等，甚至可能释放硫单质。因此可能草酰氯或者三光气更合适。
找到一篇文献：有用相转移催化剂催化萘-2,6-二羧酸和亚硫酰氯反应制备酰氯的案例：
不过无所谓了，我们决定这样开发路线：
1、硬酸催化的亲电卤代反应
我们推荐使用酸性溶剂作为反应介质。尤其是应该选择不容易被亲电/自由基溴代的溶剂作为反应介质，例如三氟乙酸TFA，六氟异丙醇HFIP等等。
不要用移液枪移取三氟乙酸、三氟化硼·乙酸等腐蚀性强酸！金属弹簧会被三氟乙酸等腐蚀！
三氟乙酸会溶解称量纸（硫酸纸），避免二者接触！
已知情报：底物2,6-萘二甲酸二甲酯，甲醇、乙醇难溶，tfa易溶，醋酸加热可溶，硫酸甲磺酸加热可溶。DCM可以给板子上样，起码微溶。在芳香类或偶极类溶剂中溶解度如下方实验记录表格所示：
在TFA或HFIP中应该易溶。
TFA对底物、NBS和产物的溶解性最好；普通乙酸次之。甲磺酸、浓硫酸对底物、产物溶解性差，浓硫酸最差。其中卤代产物溶解性比底物差。甲磺酸、浓硫酸与底物及NBS在60℃加热一段时间后，体系会变得粘稠，甚至固化难以搅拌。
酸催化剂可以用TFA+浓硫酸，TFA+甲磺酸，TFA+三氟化硼乙酸/乙腈。反应时间可能较长，至少要60℃以上12h起步不止。单独使用TFA作为酸催化剂时，几乎不发生化学反应。
65℃ 18h很可能尚未反应完全，THF只够溶解原料2,6-萘二甲酸二甲酯用于点板，且DCM对二酯的溶解优于THF，产物用THF难以点板。
对于溴化反应整体，TLC目前筛选出的最佳展开剂是苯:DCM＝10:1（需要芳香性、偶极、卤代溶剂破坏分子间强大的π-π相互作用和卤键）（也许还有更好的展开剂选项，但是我们没有进一步筛选）
在上述展开剂条件下，Rf值是二溴代物＞一溴代物＞原料。
由于没有溴碘等重原子，2,6-萘二甲酸二甲酯在365nm紫外灯下有明显的天蓝色荧光。而溴代或碘代后，由于(内)重原子效应，强化了自旋-轨道耦合（SOC）效应，加快了S1态到T1态的系间窜越，和T1态到S0的无辐射淬灭（此外还有磷光辐射），大幅降低荧光寿命和荧光量子产率，因此观察不到荧光了。
THF是底物的良溶剂，却未必是产物的良溶剂。
反应后处理的打浆推荐用乙腈，能很好地溶解NBS，并改善产物的结晶性和颗粒感。DCM、乙醇也是不错的打浆溶剂。
NBS在乙醇里溶解有限，但是也没什么问题(NBS余量很有限)
产物溶解性疑似为：乙腈不溶，低级醇不溶，丙酮不溶，tfa微溶，thf不溶，二氯难(微？)溶但是比乙醇溶解度大
还是主要溶于热的偶极溶剂或者芳香溶剂。（看下方实验记录）
溶解度比底物还低的可能原因包括：高对称性、卤键、π-π堆叠，导致“晶格能”格外高。对于分子晶体来说，用晶格能这个词很不确切，正确的表达方式是升华焓。
100℃的HMPA打浆后，得到的1,5-二溴-3,7-萘二甲酸二甲酯产物干燥后是带静电的粉末，甚至会粘附在金属容器和刮刀上。这说明反应产物有极端的绝缘性。
可以通过这篇文章体会卤键有多么恐怖。
也许用邻二氯苯可以实现很好的重结晶效果。
鉴于NBS效果太差，反应所需时间过长，反应条件酸度过于苛刻。浓度过高的硫酸可能破坏酯类，又很难有效地溶解底物和产物。因此我们计划使用更强的溴化试剂TBCA（三溴异氰尿酸），请看下文《八：实验原理可行的依据》介绍：
因此我们又采购了大量的DBDMH（二溴二甲基海因，简称二溴海因DBH），这东西也比NBS要强大（有效溴高、亲电活性也高）。而且价格不贵，和NBS在同一个量级的。
加速反应的好方法是：加大量的三氟化硼乙酸等催化剂，从催化量直接加到2eq过量。但是反应太快生成一团浆糊，搅拌不动。我个人估计反应速率正比于三氟化硼浓度的平方，因为两个羰基都可以络合BF3，且每络合一个，反应活化能就降低几十kcal/mol，请看：XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
这篇实验记录不是我写的，是maozhixii写的：
这里介绍一下为什么我认为DBH得到的都是二溴代产物，而不是一溴代产物，以及为什么Rf值满足：二溴代产物＞一溴代＞底物
①如果按C=O……Br卤键进行判断，一溴代仅仅是能二聚，二溴代可以缔合成二维长链，因此溶解度急剧降低，然后导致析出。
②溴代后，还可以与展开溶剂的苯环形成卤键，进而增大亲溶剂性，跑得快。
③DBH（代替NBS）和高浓度路易斯酸，长时间反应都有利于彻底溴代；各种对比实验也印证了我们的结论。
卤键堆叠示意图如下：（不一定正确，说不定COBr夹角不是180°而是120°）（省略了一些官能团）
实验现象的记录：
实验操作流程如下：
保温40min后，析出大量沉淀：（空气中的橙色物质显然是溴气；可见亲电溴代反应最好是要严格避光；就像自由基溴代反应最好严格避开极性溶剂和各类酸碱一样）
直接抽滤，5ml三氟乙酸洗涤一遍，抽干，滤饼烧杯中用20mlDMAc和30ml乙腈混合溶液搅洗5分钟，抽滤，丙酮洗涤两遍
如果用甲苯:DCM=10:1展开，会有无伤大雅的轻微拖尾（而且甲苯需要热风机吹干，以防干扰254nm紫外灯检测），如果用苯代替甲苯，则不会拖尾
B1是我们这一批产物，可以看到纯度还是不错的。也没啥一溴代物杂质
放大看，可以看到白色至淡黄色针状晶体：（产率43.73%）
显微熔点仪观察：发现产物4,8-二溴-2,6-萘二甲酸二甲酯（1,5-二溴-3,7-萘二甲酸二甲酯）熔点范围274~276℃（没有明显分解），远高于底物2,6-萘二甲酸二甲酯的188-193°C，可见卤键的可怕；当然比不过有分子间氢键的2,6-萘二甲酸的310~316℃（伴随分解）。
经条件改进，1.1eq DBH，0.75eq BF3·2AcOH，30ml溶剂TFA，75℃（回流），加完料搅拌两小时，热溶液搅拌下滴加50ml乙腈沉淀剂，冰浴冷却，抽滤，DMAc和乙腈混合洗涤，丙酮洗涤，烘干，产率可以提升到71.4%。
（不要随意增加DBH的用量，否则可能导致没有沉淀析出，并冒出大量腐蚀性的溴气）（可以适度增加BF3用量，可以缩短反应所需时间，或者降低反应所需温度，不要超过2eq，超过1.5eq就已经意义不大了，0.75~1.2eq催化剂正好）
（乙腈沉淀剂的意义是让产率再提升个10%左右）
反应后处理条件可以继续微调，把产率提升至72.3%，请看实验报告：
核磁共振氢谱显示产物的纯度已经达到核磁纯：
其中，7.3（7.26ppm）位置是氯仿（氘代氯仿溶剂中未氘代的杂质）。0.0ppm是内标物四甲基硅烷（TMS）。
9.0（9.01ppm）和8.5（8.51ppm）位置是两种不同位置的芳基氢。4.05ppm位置是甲酯的甲基氢。
1.56~1.6ppm左右是水峰（蓝框）。右下角1.0左右黄框是不明溶剂（或塑化剂，或某些活泼氢）的杂峰。多说一句，为了减少塑化剂干扰，应该用玻璃样品瓶或者洁净干燥的西林瓶，别用ep管等塑料管送样，别用塑料瓶装产物。
核磁共振氢谱(H-NMR)的原始数据如下：
去掉溶剂峰、水峰、塑化剂峰后：
核磁共振碳谱(C-NMR)分析：
去掉氯仿的溶剂峰后：（也许应该先去掉溶剂峰，再调基线，有空试试）
52.88ppm是羧酸甲酯甲氧基的甲基碳；165.34ppm是羧酸甲酯酯基的羰基碳，正确。
125~135ppm是芳香区，打眼一看只有4个峰，实际上放大看有5个峰。
14.13ppm是典型的塑化剂末端甲基峰。20~40ppm也是典型的塑化剂峰。这告诉我们千万要用玻璃样品瓶或者洁净干燥的西林瓶，别用ep管等塑料管送样，别用塑料瓶装产物。
125~135ppm是芳香区，打眼一看只有4个峰，实际上放大看有5个峰。
130.94和130.98挨得太近，常被错认为是一个峰。也就是说5个芳香峰是正确的。
134.39大概率是酯基直接连接的芳香碳，130.98和130.94很可能是酯基邻位连H的碳，129.68疑似间位连溴的碳，124.81疑似远离酯基的萘桥头碳。
129.90疑似又是塑化剂导致的。
核磁共振碳谱(C-NMR)的原始数据如下：
红外（IR）光谱如下：
可见酯羰基大约1720cm-1的吸光度极为夸张。
紫外、高分辨质谱图片之后补上。溴代抑制了荧光，但是仍然有暗淡的紫色荧光，所以今后会补上激发和发射光谱。
同样的条件用NIS碘代直接失败了，NIS遇到TFA就开始分解释放碘了，加入三氟化硼乙酸催化剂后分解更加明显，释放了大量碘单质，甚至析出了碘晶体。分解可能是自由基机理，分解原理和原因不明，可能是光照导致的。干脆放弃碘代，或者改用HFIP溶剂更好。
2、Rosenmund-von-Braun反应（卤代物与CuCN反应变成腈）
我们计划采用的条件是用重金属氰化物，在偶极溶剂如DMF，DMAc，NMP，HMPA等中，长时间严格隔绝空气（通氮气）加热。反应条件是Zn(CN)2，钯(0)催化剂；或者直接CuCN，加或不加钯(0)催化剂，采用更高温度。
这一步最佳的溶剂是HMPA，已经筛出来了，因为上面的实验记录显示，相同温度（70~100℃）下，HMPA对它的溶解性大于NMP大于DMSO，目测高温下也是；而且HMPA沸点比这两个都高非常多，高温可以允许更大溶解度和更快的速率。我们不可能用DMSO，要用也是用DMAC（DMF沸点不够但是毒性却远大于DMAC），而NMP还有太容易被空气氧化褐变的问题（虽然我们本来就要求严格无水无氧）。
不要用NMP作为反应溶剂！灼热的NMP会溶解橡胶塞，会和空气生成过氧化物褐变，（在我们反应体系中）甚至无水无氧条件下无缘无故生成黑色沉淀！如果非要用NMP，请先加氢化钙CaH2减压重蒸除去过氧化物！
不要在高温反应中使用塑料烧瓶夹，否则塑料可能熔化，黏在上面。
反应使用的HMPA等偶极溶剂，强烈建议用CaH2干燥除去水和酸（虽然可能根本没有酸）（然后蒸馏），用分子筛长期保存也行，尽量除水。然后实验前建议用干燥氮气或者Ar气鼓泡脱除氧气三次。
$\ce{C10H4Br2(COOMe)2 +2CuCN ->[\Delta]C10H4(CN)2(COOMe)2 +2CuBr}$
反应需要过量CuCN，大约需要2.4~2.5eq的CuCN。
产物和CuBr、CuCN都是固体，反应结束后需要先加大量浓氨水溶解，防止CuBr沉淀包夹，难以除去。然后才能倒进水中抽滤。然后还需要浓氨水反复洗涤或者打浆除去残余的CuCN。浓氨水的作用，请看后文八-2，后处理的配位化学问题。
至于氨水为什么要少量多次甚至大量多次，请看我的推导：（关键在于每一次溶出的亚铜可溶配合物杂质，要随抽滤迅速除干净，这样不会抑制下一次溶出）
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第二步的产物1,5-二氰基-3,7-萘二甲酸甲酯在365nm紫外灯下，有强烈的亮绿色荧光，这是因为氰基是很好的荧光发色团。
产物较好的展开剂有DCM:MeOH=20:1，或者EA:DCM=2:1，在这类展开剂条件下，Rf值满足：二溴代物＞一溴一氰中间体＞二氰基化合物。
200℃反应24h后，原料点消失，得到的绝大多数疑似是一氰基产物，和少量二氰基产物；可见第一步反应速率远快于第二步，转化率很高但是目标产物产率还不够高。因此个人建议，先在180℃下加热12h，完成一取代，然后升温到240℃，反应48h以上，完成二取代。
测试了1.2eq氰化亚铜和2.4eq以上氰化锌的氰化反应，240℃加热1~2h就观察到了溶液的绿色荧光，看上去效果很好，等待收产物。（好吧，反应时间过长，超过18h会导致反应液变成棕黑色的shit，也许应该弱化条件，降低温度，并缩短反应时间；也可能是氰化锌溶解性不够好导致的）
$\ce{C10H4Br2(COOMe)2 +2KCN ->[CuCN,\Delta]C10H4(CN)2(COOMe)2 +2KBr}$
测试了1.2eq氰化亚铜，3.6eq氰化钾，180℃反应42h，溶液为非常深的黄褐色，365nm紫外灯照射下，有绿色荧光。所有生成物均易溶于水，加大量水没有沉淀析出。用二氯、氯仿萃取HMPA-水混合溶液，可以把有色物质萃取出来，点板发现有蓝白色荧光。甲苯也可以萃，效率低，甲苯溶液无色，有耀眼的天蓝色/蓝白色荧光。
这可能表明稀溶液荧光是天蓝色/蓝白色的，聚集效应导致吸收光谱和发射光谱红移。
加水.mp4 点击下载
比加水更好的后处理方式可能是：加过量DCM等有机溶剂，沉淀出无机杂质，过滤，用DCM反复洗涤；得到的DCM等有机溶液可以用减压蒸馏除去有机溶剂（如果是DMF、DMAC等沸点还不算离谱的），或者用酸性盐水或者水反萃取萃出HMPA等。
开了一下DMAC为溶剂的反应，160℃，1.2eqCuCN，3.6eq KCN情况下，反应几十个小时，反应物基本没溶解，反应相对迟缓，有产物但是没反应的底物更多。尝试用NMP 210℃代替后，反应体系迅速褐变甚至变黑，并有氨臭味，不知道是不是过氧化物没除干净。看来还是HMPA最可靠。
氰化钾的溶解度比不上氰化钠，比如在温水、DMF、甲醇乙醇中，这可能是因为钠离子半径小，电荷集中，在偶极溶剂中溶剂化能较大的缘故：
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$\ce{C10H4Br2(COOMe)2 +2NaCN ->[CuCN,\Delta]C10H4(CN)2(COOMe)2 +2NaBr}$
不过无所谓，高温下都能溶解掉。
将1,5-二溴-3,7-萘二甲酸二甲酯和氰化亚铜，氰化钾与HMPA混合，一开始搅拌不动，是因为氰化亚铜钾没有充分溶解，却和溶剂结块了，所以阻碍了搅拌，升温至180℃后，顺利溶解，此时可以正常开启搅拌，搅拌不要过于猛烈，防止喷溅到容器壁甚至冷凝管上。1,5-二溴-3,7-萘二甲酸二甲酯不会干扰搅拌，因为无论在何种温度下，它都是难溶的、蓬松的轻质粉末，因此不会因为溶解，而和溶剂黏连结块。所以20mL溶剂加2g底物，甚至5g底物都是毫无问题的。
推荐反应条件：180℃，24h，然后升温到200℃再维持12h。氰化亚铜用大约2.4eq，KCN用6eq，不用特别精确。比如质量为m的1,5-二溴-3,7-萘二甲酸二甲酯，称质量为m/2的CuCN，刚好是2.24eq，再称取质量为m的KCN，刚好是6.17eq。
推荐用量：6g 1,5-二溴-3,7-萘二甲酸二甲酯，3g CuCN，6g KCN，加40~50mL的HMPA，HMPA不要加太少，否则反应过程中（大约2~3h后，可能是反应有诱导期导致的）会突然变粘稠甚至大面积结块固化，导致搅拌完全停止，这可能是生成了大量中间体一溴一氰基二酯导致的，其溶解性介于反应物和产物之间。随着中间体的逐渐消耗，结块会慢慢溶解，黏度又会大幅下降，搅拌会重新加快，到时候可能把反应液溅射到容器上部，因此建议此时降低转速。好吧，反应接近结束后，瓶壁和溶液中有不少悬浮或者结块的无机盐。可能CuCN 2eq足够了，KCN 5.4eq足够了。或者继续缩减用量为CuCN 1.5~1.6eq，KCN 4.5~4.8eq。比如CuCN称取m/3，KCN称取2m/3,3m/4,4m/5,5m/6等。
反应结束后，冷却，用DCM或乙腈沉淀（这一步目的是除去无机盐例如氰化亚铜钾和KBr，有过量KCN在，腈不会和亚铜配位），抽滤，DCM少量多次洗涤合并，旋蒸除去DCM得到浓缩液，冰镇冷却，用冰镇过的苯沉淀，大约3~5倍体积即可。
沉淀剂还有好的选择：先用冷苯进行初步沉淀，再用冷MTBE/异丙醚/MIBK等低极性溶剂彻底沉淀。
抽滤，彻底抽干，然后极少量冷苯洗涤，抽干。产物用热正己烷/环己烷打浆。或者用苯溶解，缓慢蒸发结晶。或者热苯溶解，缓慢冷却重结晶。或者极少量热苯溶解，大量冷己烷/环己烷双溶剂沉淀重结晶。
二溴化物是暗淡的紫色荧光，一溴化物可能是蓝色或蓝紫色荧光。DCM上样，DCM：苯=3:1~2:1展开。产物稀溶液是极为明亮的青蓝色荧光，浓溶液是绿色荧光，再浓可能偏黄了。极性排序：二溴＜一溴化物＜二腈，Rf值：二溴化物＞一溴化物＞二腈产物。
绝大多数溶剂都无法沉淀它（THF、EA、DCM、水等），烷烃无法溶解它，烷烃溶液是淡蓝色荧光；固体基本没有荧光。烷烃、异丙醚和HMPA分层，然后只能溶解一点点二腈，异丙醚溶解性比烷烃好。四氯化碳和乙醚、甲苯、二甲苯、二氧六环、MTBE、MIBK能不能当沉淀剂不知道。可见这种物质的溶解性特点与绝大多数偶极溶剂、腈类极度相似。
不要用水后处理！用水后处理会导致加热旋蒸除水时，产物酯基、氰基、氰化物彻底水解（氰化物变成甲酸盐和氨），最后残余固体物质只有Cu2O。更不要用氨水后处理，氨水会导致氨酯交换生成酰胺，甚至产物的碱水解，因此严禁将产物与任何水、碱接触，酸也尽量避免，比如HCl/FeCl3淬灭法就别用了。我们不需要破除亚铜络合物，亚铜已经和氰根碳端稳定牢固结合，不会和腈的氮形成很强的络合物。
看上去是糖葫芦，但是实际上杂质微乎其微，二溴化物溶解度低，而反应液是溶液状态，说明残余非常微乎其微。并且杂质点非常暗淡，点稀了根本看不到；而产物点非常浓。且二溴化物和一溴化物均可通过延长反应时间，提升反应温度，提升反应液浓度，强化反应条件来除掉。
如果想纯化得到样品，可以过柱子。反应物、杂质和生成物都有荧光，用365nm紫外灯观察色带非常方便，字面意义上的色谱。层析柱用硅胶装柱，禁止使用碱性氧化铝。
不建议直接让HMPA结冰分离，因为低温下实在太粘稠难以分离。
至此，我们可以总结一下1,5-二溴-3,7-萘二甲酸二甲酯极端难溶的好处：
①第一步溴化的分离沉淀纯化非常方便。反面典型是：1,5-二氰基-3,7-萘二甲酸二甲酯在各种溶剂中都易溶，给沉淀分离带来了不小的麻烦。如果我们盲目追求易溶，那么溴代时就会出这样的问题，前几步就会产率低下，提纯困难。
②第二步的投料也非常方便，即使是在高温下，也是松散的粉末，而不是粘稠的液体，便于我们最开始在高温下搅拌。难溶的流散性很好的粉末不干扰搅拌。只要反应速率足够大，反应后体系就只剩下易溶物了，这也方便我们监控反应进度。
③降低浓度的平方或者高次方，遏制双分子的乌尔曼偶联反应。这样底物溶解到反应液时，面对的是远过量亚铜氰化钾和更远过量的氰化钾。氰化钾浓度远高于二溴反应物和一溴中间体的浓度，两个芳环配位到同一个铜上的概率大大降低。大大抑制了芳环之间的自身/交叉偶联。
3、酸碱催化水合/水解
$\ce{C10H4(CN)2(COOMe)2 +4KOH +2H2O->[\Delta] C10H4(COOK)4 +2MeOH +2NH3}$
$\ce{C10H4(COOK)4 +4HCl ->C10H4(COOH)4 +4KCl}$
反应物都是要水解的酯基和氰基，可以直接KOH溶液在水-醇中回流4h，水解；蒸除醇类后，冰水浴冷却，用冰浴冷却至0℃以下的浓盐酸或电瓶酸酸化，调pH至强酸性（pH＜0，最好＜-1），剧烈搅拌，过滤水洗干燥。
或者如果你不想用含太多盐的话，可以浓盐酸回流水解，旋除部分盐酸，然后降温结晶：
$\ce{C10H4(CN)2(COOMe)2 +2HCl +6H2O->[\Delta] C10H4(COOH)4 v +2MeOH +2NH4Cl}$
不考虑先DMSO-H2O2-K2CO3水合为酰胺，再水解的方法。操作繁琐，多一步分离操作和不确定性。另一方面二酰胺中间体可能也难溶于醇、乙酸、偶极溶剂等绝大多数有机溶剂（就像2,6-萘二甲酸那样）。况且这个体系并没有怕强酸强碱的敏感基团，直接水解反而省事；免于分离中间体的麻烦，免于为了溶解度担忧。
产物在d6-DMSO中的H-NMR谱的两个芳氢位置是8.54ppm和9.67ppm。
多插一句：产物易溶于水，因此与低温下的氨水混合静置24h以上，可能能将其全面转化为酰胺。
$\ce{C10H4(CN)2(COOMe)2 +2NH3->[\Delta] C10H4(CN)2(CONH2)2 +2MeOH}$
该酰胺用磷酐，或路易斯酸+三乙胺等条件可能能脱水为四氰基萘。
八、实验原理可行的依据
1、关于缺电子芳环的亲电卤代反应
DIH（二碘二甲基海因）：
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缺电子芳基上卤素：（看中间那几篇）
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卤代芳烃合成综述：
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二硝基苯耐酸、且缺电子性非常极端，因此要用高强度的亲电试剂和高强度的酸性。
我们的底物不同，不一定要用这么烈性的强酸，可能烧坏我们的酯基。
关于好用的卤化试剂TBCA，即三溴异氰脲酸的制备及应用（制备看2006那篇）：
第一步反应生成的是三聚氰酸三钠盐：
$\ce{C3H3N3O3 +3OH- ->C3N3O3^3- +3H2O}$
为什么要做成三钠盐呢，因为三聚氰酸及其一钠盐死难溶于水，原理请见我的科普视频：
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可见钾钠铵盐皆沉淀，是有可能的。硝酸盐也可能是沉淀，比如硝酸肼镍（看我能材习题解析文）、硝酸氧铋BiO(NO3)
总反应方程式是：
$\ce{C3H3N3O3 +3OH- +3Br- +6HSO5- + 3HSO4- +1.5 CO3^2- -> C3Br3N3O3 v +7.5 H2O +6SO4^2- +3SO5^2- +1.5CO2 ^}$
也可能是？
$\ce{C3H3N3O3 +1.5OH- +3Br- +3HSO5- + 1.5HSO4- -> C3Br3N3O3 v +4.5 H2O +4.5SO4^2-}$
我更倾向于采信前者，后者溶液碱性太强了。前者刚刚好，碱性相对温和，也没有酸到导致二溴异氰脲酸没法溶于水的程度。
滴加过硫酸氢钾复合盐溶液时，必须要先冷却被滴加的混合液，防止次溴酸及其盐类高温歧化为溴酸盐。如果产率没达到100%，很可能是次溴酸盐歧化导致的。因此溴离子和氧化剂可以稍微过量，pH不要太碱也不要太酸。
我还设想过另一种制备TBCA的方法，三聚氰酸加2eq NaOH，1eq Na2CO3，3eq或更多 KBr，3eq或者更多过硫酸钠/过硫酸钾，温热或者强热，过硫酸钾氧化溴离子变成溴水/三溴负离子瞬间，就被氮亲核生成N-Br键。
$\ce{C3H3N3O3 +2OH- +CO3^2- +3Br- +3S2O8^2- ->[\Delta] C3Br3N3O3 +2H2O +HCO3- +6SO4^2-}$
或者先看我科创多卤负离子文章，制备出MBr3、MICl2、MIBr2，然后和三聚氰酸钠反应沉淀，最安全。
TCCA卤化能力超过N-卤代糖精、NCS、N-四氯甘脲、N-二氯巴比妥（及其苯基衍生物）、N-氯代酞酰亚胺、氯胺-T。证据如下，至少在温和碱性条件下是这样的。而且TCCA有效氯比这些都高
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无论何种卤素（除了F不确定），都是有效卤、亲电活性都满足：N-卤代三聚氰酸>N-卤代二甲基海因＞N-卤代丁二酰亚胺（有效卤这一块这是很容易证明的，可以用“糖水不等式”理解）
TCCA/TBCA/TICA有个缺点，后处理时，请注意三聚氰酸（及其二氢盐）存在很强的分子间氢键，根本不溶于水等很多溶剂（但是溶于碱液）：XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
DBDMH（1,3-二溴-5,5-二甲基海因）也比NBS要强力，案例如下：
DBDMH价格和NBS相似，都很便宜，可以直接买，而TBCA和碘代试剂价格较高。TBCA适合自制，但是自制未必产率很高。
综合价格和亲电活性，还是DBDMH比较好。
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实践操作时，看这几篇就够了：
二碘海因的简介：（参考文献前两篇）
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无论何种卤素（除了F不确定），都是有效卤、亲电活性都满足：N-卤代三聚氰酸>N-卤代二甲基海因＞N-卤代丁二酰亚胺（有效卤这一块这是很容易证明的，可以用“糖水不等式”理解）
还有一种碘代方法，高碘酸，碘单质在冰醋酸溶剂中回流，对缺电子芳环间位进行碘代，对硝基芳环都有效。不知道能不能用三氟乙酸/HFIP代替冰醋酸，并额外添加强酸催化剂促进反应，例如TfOH，或者三种硝基苯磺酸。
$\ce{ArH2 +I2 +H5IO6 ->ArI2 +HIO3 +3H2O}$（算了，感觉这个方法还不如NIS+过量三氟化硼）
https://www.kechuang.org/t/91705
不要让碘代芳环和氢碘酸这种强还原剂接触，否则会导致还原脱碘；详情请看上面的科创文章的评论区的评论区。
2、关于Rosenmund-von-Braun反应（卤代物/磺酸酯变成腈）
不要用NMP作为反应溶剂！灼热的NMP会溶解橡胶塞，会和空气生成过氧化物褐变，（在我们反应体系中）甚至无水无氧条件下无缘无故生成黑色沉淀！
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反应可以用脯氨酸，N,N'-二甲基乙二胺等作为配体，溶剂可以用吡啶等。可以额外加氰化钠促进反应：（看最后一篇）
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反应可能需要200℃的高温，也可以不需要，实验操作细节请看《有机化合物合成手册》第二篇，第11章，芳香腈类的合成
以下是典型操作：（注意不要原封不动照搬，建议CuCN过量，用减压除去溶剂，降温结晶代替蒸馏提纯。鉴于产物是固体，甚至不需要任何萃取，建议直接用浓氨水洗涤除去沉淀中的铜化合物，然后直接抽滤）（洗不掉的话，硫代硫酸钠或者氰化钾应该也能洗掉这些铜化合物，反正硫代硫酸钠能溶解少量CuSCN）具体细节请查看各种亚铜的Ksp和配合物稳定常数表格，请见科创专业文库的“附录”类文档：https://www.kechuang.org/f/83/library#1551
已知根据$cM=\rho w$，20%氨水的浓度大约是10.8mol/L
后处理的配位化学问题——氨水法
设一价金属离子为M，阴离子为X，MX是难溶物，现有一配体L的浓溶液，配体L的电荷已经省略，则MX溶于其中的过程可能包括但不限于：
$\ce{MX +2L <=>ML2+ +X-}\\ \ce{2MX +2L <=>ML2+ +MX2-}\\ \ce{MX +L <=>MXL}$
由于这几个反应的平衡常数量纲相同（甚至都是无量纲），因此反应趋势可以用平衡常数直接比较，但是为了对配体L公平起见，最好把前两个反应的平衡常数开根号再和第三个比较（或者把第三个平方）。
平衡常数=配合物稳定常数的系数次方积，乘以沉淀物溶度积的系数次方。
计算平衡常数所需的溶度积和稳定常数，请看科创专业文库收录的附录表格：https://www.kechuang.org/f/83/library#1551
对于我们的反应后处理过程，CuCl/CuBr/CuI溶于浓氨水，由于CuX2-配合物稳定常数不足（比不上沉淀溶度积倒数），溶解反应以下为主导：
$\ce{CuX +2NH3 <=>Cu(NH3)2+ +X-}$，对CuCl、CuBr，平衡常数远大于1，用稀氨水轻松溶解；对CuI，平衡常数10^-1.1，用浓氨水勉强能溶解个接近1mol/L。
（类似地,CuSCN也是这么溶解的，只不过和我们的反应后处理毫无关系；且溶解度很差，要溶解可能需要硫代硫酸钠溶液，甚至氰化钾溶液这种更强、更软的配体；但这种行为有点扯，用氨水洗涤，氨可以直接挥发干燥，用这些难挥发盐类配体洗涤，还需要增加几步水洗除去难挥发杂质，才能干燥）
而CuCN溶于浓氨水，则因为二氰亚铜络合物稳定常数足够大（超过沉淀溶度积倒数），溶解反应以下为主导：
$\ce{2CuCN +2NH3 <=>Cu(NH3)2+ +Cu(CN)2-}$，反应平衡常数10^-4.12，用浓氨水能溶解个0.1mol/L。如果换成硫代硫酸盐洗涤，反应平衡常数10^-2.71~-1.27，差不太多。用KCN溶解，溶解常数远大于1，轻松溶解。
所以我们要用氨水反复洗涤，氨水洗涤都是4次以上，洗一次根本溶解不完。
多插一句：虽然亚铜配合物因为是d10构型，没有d-d跃迁，也难有LMCT，大多是无色的（有颜色的大多是MLCT），但是亚铜氨会迅速接触空气，然后被氧化为蓝黑色的、深蓝色的四氨合铜配合物。
$\ce{4Cu(NH3)2+ +8NH3 +O2 +2H2O ->4Cu(NH3)4^2+ +4OH-}\\ \ce{4Cu(NH3)2+ +8NH3 +O2 +2CO2 ->4Cu(NH3)4^2+ +2CO3^2-}\\ \ce{4Cu(NH3)2+ +8NH3 +O2 +2H2O +4CO2 ->4Cu(NH3)4^2+ +4HCO3-}$
该络合物会溶解滤纸，形成铜氨纤维，因此抽滤时应极为小心，可以改用砂芯漏斗。
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同理对于二价金属离子M：
$\ce{MX2 +4L <=> ML4^2+ +2X-}\\ \ce{2MX2 +4L <=> ML4^2+ +MX4^2-}\\ \ce{MX2 +2L <=> MX2L2}$
第一个反应和第二个反应平衡常数量纲就不同，统一量纲的方法是对第二个反应平衡常数开根号。
具体的细节分析我就不细讲了，可以自行列举几个典型案例：
比如氰化钾溶解碘化汞。（请注意氰化汞也是易溶物）比如氨水溶解氢氧化铜/氰化锌。比如少量KCN溶解氢氧化锌；或者过量KOH溶解氰化锌。
就是氰化锌溶度积，不同资料来源相差悬殊，我不知道该信谁的了：
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考虑氰化锌溶于氨水（和碱液、氰化钾溶液），我们直接按溶解度最大的那种情况估算。此时溶于氨水的平衡常数明显＞1
由于下方给的案例中，有机产物为液态且易溶于有机溶剂，因此往往直接用乙酸乙酯萃取有机产物了。甚至溶解氰化锌用的氨水都不打算加。可能是认为ZnX2和Zn(CN)2在水中直接变成Zn(CN)+了（瞎猜）
如果氰化亚铜和氰化锌一起合用，用氨水溶解：
$\ce{CuCN +Zn(CN)2 +4NH3-> Cu(CN)3^2- +Zn(NH3)4^2+}$
平衡常数约为10^7,46，量纲为浓度的-2次方
$\ce{2CuCN +Zn(CN)2 +4NH3-> 2Cu(CN)2- +Zn(NH3)4^2+}$
平衡常数约为10^7.38，量纲为浓度的-1次方
$\ce{4CuCN +Zn(CN)4^2- +4NH3-> 4Cu(CN)2- +Zn(NH3)4^2+}$
平衡常数为10^10.8，无量纲。建议第二个平衡常数开平方，第三个平衡常数开四次方比较大小。我们着重关心氰化亚铜的溶解。
这是因为亚铜离子非常软，特别喜欢软碱氰根离子，形成的配合物特别稳定导致的。而锌离子是交界酸，没那么软。所以氰化亚铜和氰化锌混合，用浓氨水能实现全部溶解，只要CuCN的过量别太离谱。
上述是后处理过程中涉及的复分解反应，我们考虑一个反应进程中的复分解反应：
$\ce{2CuBr +Zn(CN)2 ->2CuCN +ZnBr2}$
反应平衡常数高达10^11.32，在水溶液中量纲是浓度本身，当然这里计算的是难溶于水的沉淀互相转化的平衡常数；实际上参加反应的是这些东西的HMPA溶液，HMPA的溶剂合物；但是反应强自发这个结论仍然是成立的，因为软硬酸碱原理始终成立。
这反应部分证明了加入过量氰化锌可以增大总反应平衡常数，并推进反应不停向前进行。
当然实际上增大速率来自于，将ArCuXCN三价铜中间体迅速转化为ArCu(CN)2，防止还原消除时发生生成ArX（X=Cl,Br,I）的逆反应，确保还原消除产物单一。我之所以这么改进，是因为意识到了决速步来自于还原消除；而氧化加成这一步高度可逆，但是加入过量氰化锌可以让反应变得不可逆，还原消除变成只有生成ArCN这一条路。
用稳态假设估算速率，设氧化加成速率常数为k1，逆反应k-1，生成ArCN速率常数k2，和氰化锌不可逆转金属化的表观速率常数为k3，则反应速率常数约为：$k_1 \dfrac{k_2}{k_{-1} +k_2}$，加入氰化锌后为$k_1 \dfrac{k_2+k_3}{k_{-1} +k_2+k_3}$，最大可达$k_1$，即反应不再受制于还原消除，仅受制于氧化加成，反应速率变为原来$\dfrac{k_{-1} +k_2}{k_2}=\dfrac{k_{-1}}{k_2}+1$倍。
好吧最后（氰化亚铜和氰化锌合用）疑似败给了乌尔曼偶联副反应，变成黑shit了，240℃绝对是不合适了，也许降温到180℃~240℃可能可行？
理论和实践证明，用KCN代替Zn(CN)2更有效率
后处理的配位化学问题——三氯化铁方法
含有氰化亚铜的反应液还有一种后处理方式，那就是用几滴浓盐酸酸化的氯化铁溶液沉淀（可以加催化量亚铁），反应原理如下：
$\ce{Fe^3+ +CuCN ==== Fe^2+ +Cu^2+ +CN-}\\ \ce{Fe^2+ +Fe^3+ +6CN- +K+ ->KFe[Fe(CN)6] v}$
或者生成无钾普鲁士蓝。在氰铜比不超过6时，无需补加额外的亚铁。
副反应反应式：$\ce{H+ +CN- ====HCN ^}$；$\ce{2Fe^3+ +2CN- ->2Fe^2+ +(CN)2 ^}$
浓盐酸加几滴就够了，不要多加，否则就会出现上述情况。HCN建议用通风橱除去，氰化氢在强烈阳光和空气存在下10min氧化降解，在黑暗空气中1h氧化降解。
0价钯+大位阻强配体+氰化锌/亚铁氰化钾
可以用0价钯+大位阻强配体催化这个反应以降低反应温度，钯催化下磺酸酯也能参与反应，三氟甲磺酸酯活性大概介于Br和I之间
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我们的目的是把卤素变成羧酸的等价合成子，因此我们未必要使用氰基取代，还可以使用钯催化羰基插入反应，然后在亲核试剂作用下得到羧酸衍生物。
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3、关于重氮盐的Sandmeyer反应（制备腈类）
重氮盐和KCu(CN)2溶液生成芳香腈：
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Sandmeyer反应科普：
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4、关于腈的水解反应
氰基的水解：
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腈水解制备酰胺：（也可以不用DMSO，用DCM，过氧化氢，氢氧化钠和四丁铵的相转移催化体系）
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腈水解制备羧酸，亚硝酸钠促进酰胺水解变为羧酸：
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（腈的直接水解，无论酸水解还是碱水解，所需时间过长，超过3h）
酰胺水解制备羧酸：（好吧，这三篇文章内容相同）
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5、羧酸一步转化为腈
与尿素熔融可以一步转化为腈，同时释放大量CO2气体，让反应体系极度膨胀：
$\ce{2RCOOH +CO(NH2)2 ->[\Delta] 2RCN +CO2 ^ +3H2O ^}$
$\ce{RCOOH +CO(NH2)2 -> RCN +CO2 ^ +H2O ^ +NH3 ^}$
$\ce{RCOOH +2CO(NH2)2 -> RCN +2CO2 ^ +3NH3 ^}$
反应需要300℃的高温，实验操作细节请看《有机化合物合成手册》第二篇，第11章，芳香腈类的合成
实际操作时也不是一步到位的升温，也是160℃保温1h，200℃保温1h，280℃保温1h，最后加热蒸出腈类（但是这个腈可能不好蒸）
其它合成腈的方法：
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6、羧酸和酯的相互转化
这一部分不需要做，因为二者都可以以300~350 CNY/100g的价格直接购买。
2,6-萘二甲酸可以和甲醇、硫酸发生Fischer-Speier酯化反应：
$\ce{C10H6(COOH)2 +2MeOH <=>[H+] C10H6(COOMe)2 +2H2O}$
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大多数实验案例需要高压，120℃反应：
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中文专利说不用这么高压力，只需要甲醇硫酸回流24h，不一定靠谱：
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还有一篇文章也不用高压，直接甲醇硫酸回流过夜，或者用草酰氯方法：
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个人认为：添加原甲酸三甲酯或原乙酸三甲酯可以强烈推进平衡右移：
$\ce{RC(OMe)3 +H2O ->[H+]RCOOMe +2MeOH}$
反应显著熵增，且产物羧酸酯比原酸酯，从电子效应和空间效应上来看更稳定。
总反应变为：
$\ce{ArCOOH +RC(OMe)3 ->[H+] ArCOOMe +RCOOMe +MeOH}$
但是我不好说，会不会有硫酸和原酸酯反应生成硫酸氢酯甚至硫酸酯的可能性：
$\ce{H2SO4 +RC(OMe)3 ->MeSO4H +RCOOMe +MeOH}\\ \ce{MeSO4H +RC(OMe)3 ->Me2SO4 +RCOOMe +MeOH}\\ \ce{H2SO4 +2RC(OMe)3 ->Me2SO4 +2RCOOMe +2MeOH}$
如果有，可能大幅度降低反应效率并增大毒性和危险性。
氢氧化钠酯水解：$\ce{C10H6(COOMe)2 +2NaOH ->[\Delta] C10H6(COONa)2 +2MeOH}$
完全水解：
部分水解（只水解一个酯基）：
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一般是通过KOH或者LiOH实现
九、化学式量表格（供查阅）
化学式和化学式量可以用KingDraw等画图软件选取结构式后读取.
名称 | 分子式 | 缩写 | 分子量(g/mol) |
|---|---|---|---|
N-溴代丁二酰亚胺 | C4H4O2BrN | NBS | 178.0 |
N-碘代丁二酰亚胺 | C4H4O2IN | NIS | 224.99 |
1,3-二溴-5,5-二甲基海因 | C5H6N2O2Br2 | DBDMH，DBH | 379.92 |
1,3-二碘-5,5-二甲基海因 | C5H6N2O2I2 | DIDMH，DIH | 285.92 |
三溴异氰尿酸 | C3N3O3Br3 | TBCA | 365.76 |
三碘异氰尿酸 | C3N3O3I3 | TICA | 506.76 |
5,5-二甲基海因 | C5H8N2O2 | DMH | 128.13 |
三聚氰酸（氰尿酸） | C3H3N3O3 | CA | 129.07 |
三氟化硼·乙酸 CAS:373-61-5 至于那个7578-36-1的 三氟化硼单乙酸，查不到 | C4H8O4·BF3 | BF3·2AcOH | 187.91 |
三氟化硼·乙腈 请直接买白色固体而非溶液 | C2H3N·BF3 | MeCN·BF3 | 108.86 |
氰化钠 | NaCN | 49.007 | |
氰化钾 | KCN | 65.12 | |
氰化亚铜 | CuCN | CuCN | 89.56 |
氰化锌 | Zn(CN)2 | 117.42 | |
N,N,N',N'-四乙基-4,8-二氰基-2,6-萘二甲酰胺 | C22H24O2N4 | 376.46 | |
N,N,N',N'-四乙基-4,8-二溴-2,6-萘二甲酰胺 | C20H24O2N2Br2 | 484.23 | |
4,8-二溴-2,6-萘二甲酸 | C12H6O4Br2 | 373.98 | |
2,6-萘二甲酸 | C12H8O4 | 2,6-NDA | 216.19 |
2,6-萘二甲酸二甲酯 | C14H12O4 | 244.25 | |
4,8-二溴-2,6-萘二甲酸二甲酯 | C14H10O4Br2 | 1,5-二溴-3,7-萘二甲酸二甲酯 | 402.04 |
4,8-二碘-2,6-萘二甲酸二甲酯 | C14H10O4I2 | 1,5-二碘-3,7-萘二甲酸二甲酯 | 496.04 |
4,8-二氰-2,6-萘二甲酸二甲酯 | C16H10N2O4 | 1,5-二氰-3,7-萘二甲酸二甲酯 | 294.27 |
1,3,5,7-萘四甲酸 | C14H8O8 | 304.21 |
产率计算公式：$\displaystyle\frac{M_r}{M_p}\times \frac{m_p}{m_r} \times纯度 \times100\%$
产量记录表格：
底物用量/g | 试剂用量/g | 产量/g | 产率/% |
原始数据
[ 修改于2天0时前 - 2026/10/28 22:27:21 ]