有机化学合成 非咪唑类中枢H3受体拮抗剂替洛利生类似物的合成
哌醋甲酯2022/06/18原创 化学 IP:四川
中文摘要
替洛利生,作为一种中枢H3受体拮抗剂,可以拮抗脑内组胺受体-3,从而提高脑内促觉醒递质组胺的浓度,成为治疗发作性睡病的孤儿药,目前在国内进行临床实验,国外已经上市,本文根据H3受体拮抗剂的构效关系与生物电子等排原理设计了其类似物1-{3-[3-(4-fluorophenyl)propoxy]propyl}pyrrolidine并进行合成与谱学检测。
关键词
有机合成发作性睡病药物合成药物化学

发作性睡病是一种以日间不可遏制的睡眠为主要症状的罕见病,患者可能还伴有猝倒、入睡前幻觉和睡眠瘫痪等症状,目前的病理研究提示脑内Hcrt-1神经元的丢失可能是主要病因,诱发该病的因素有遗传因素、免疫因素等(有研究提示感染或接种H1N1疫苗后,该病发病率显著上升)。发作性睡病的一线药物治疗有α受体激动剂莫达非尼、GABA受体激动剂羟丁酸与H3受体拮抗剂替洛利生,其他有苯丙胺类兴奋剂、SSRIs、TCAs、SNRIs、MAOIs等,在一线药中,替洛利生被认为是唯一不具备成瘾性的药物,同时,其因化学结构简单而被看重。

以氟原子替代替洛利生中苯环上的氯原子,以四氢吡咯环替代原本的哌啶环,得到目标化合物1    1-{3-[3-(4-fluorophenyl)propoxy]propyl}pyrrolidine(为了方便,暂时称作氟咯利生)。以丙二酸二乙酯为原料,经与4-氟氯苄缩合后,水解脱羧,用Red-Al还原,与对甲苯磺酰氯成酯得中间体6,3-溴-1-丙醇与吡咯烷缩合得中间体7,再与中间体6在NaH存在下成醚得氟咯利生,与盐酸成盐得盐酸氟咯利生。

IMG_20220617_235533.jpg IMG_20220617_235550.jpg

(氟咯利生的合成路线)

主要试剂:

大茂:丙二酸二乙酯、吡啶、氢化钠、碳酸钾、聚乙二醇400、乙腈、乙酸

麦克林:乙醇钠

安耐吉:4-氟氯苄、红铝、TEBA、TsCl、吡咯烷

毕得:3-溴-1-丙醇

来自:数理化 / 化学
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~~空空如也
哌醋甲酯 作者
1年8个月前 修改于 1年8个月前 IP:四川
905035
4-氟苯甲基丙二酸二乙酯(2)

IMG_20220617_145413.jpg 现在才看到审核过了

IMG_20220617_145329.jpg


丙二酸二乙酯106.98-2.22=104.76g(理论100.0g),加入三口瓶

IMG_20220617_145830.jpg

乙醇钠43.16g(为什么这麦克林的乙醇钠是黄的) IMG_20220617_145721.jpg

加入乙醇(共计约300ml)溶解,明显放热(这颜色。。。。) IMG_20220617_145834.jpg

加入三口瓶 IMG_20220617_151500.jpg

开启磁力搅拌(昨天用了个小的搅拌子,结果牙签搅大缸,搅不动,才换了)

IMG_20220618_222336.jpg 90.71g4-氟氯苄(理论90.3g)加入滴液漏斗 IMG_20220618_222446.jpg 滴加

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哌醋甲酯作者
1年8个月前 修改于 1年8个月前 IP:四川
905036

IMG_20220618_231608.jpg 那个磁搅太久没用,控温坏了。。。。水泵也差不多快报废了,差点没做成

加毕,回流约15min

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哌醋甲酯作者
1年8个月前 修改于 1年8个月前 IP:四川
905037

玻璃棉保温 IMG_20220618_232222.jpg

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哌醋甲酯作者
1年8个月前 IP:四川
905046

IMG_20220619_080717.jpg 加大概1.5瓶娃哈哈溶解固体(本来想抽滤的,抽不动),分液(油层在下),娃哈哈少许洗,取油层,硫酸镁初步干燥后过滤,收116.24g

IMG_20220619_084349.jpg

瓶中加入少许无水碳酸钾处理大概半个月(有事必须咕半个月了,然后处理的时候眼泪哗哗流,可能是氟氯苄没反应干净,正好多反应会)

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哌醋甲酯作者
1年8个月前 IP:四川
905047

IMG_20220619_095428.jpg 有点怕酯缩合,还是不用碳酸钾了,粗产品外观

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GiroPetrenko
1年8个月前 IP:江苏
905066

楼主试试合成SSRI,做小鼠悬尾和强迫游泳;

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哌醋甲酯作者
1年8个月前 IP:四川
905259
引用GiroPetrenko发表于6楼的内容
楼主试试合成SSRI,做小鼠悬尾和强迫游泳;

SSRIs我这成品药就有舍曲林氟西汀氟伏沙明等等等,我主要不是想验证效果是测试新化合物有没有药理作用



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哌醋甲酯作者
1年8个月前 IP:四川
905261
引用哌醋甲酯发表于4楼的内容
加大概1.5瓶娃哈哈溶解固体(本来想抽滤的,抽不动),分液(油层在下),娃哈哈少许洗,取油层,硫酸镁...

想起来忘了回收乙醇了,为了省事水层也没萃取,所以产率低

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m24h
1年8个月前 IP:上海
905263
引用哌醋甲酯发表于8楼的内容
想起来忘了回收乙醇了,为了省事水层也没萃取,所以产率低

忍不住牢骚一下乙醇

作为一种溶剂 乙醇真很难清干净 通常得用另一种溶剂先把乙醇带走。。。。

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哌醋甲酯作者
1年7个月前 IP:四川
906216

IMG_20220723_174129.jpg IMG_20220727_150007.jpg 终于继续,碳酸钾处理2d,出现大量白色细粉,猜测是氯化钾(当时麦克林的屎黄色乙醇钠就没溶解完),抽滤 IMG_20220727_152813.jpg

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哌醋甲酯作者
1年7个月前 IP:四川
906217

另外说一下,我远远低估了卤化苄的威力,处理的时候眼睛就遭不住了,喉咙也很难受,关键是自来水冲眼睛无济于事,当时感觉喘不上气,而且蒸馏的时候蒸汽碰到皮肤痛的不行,更别说不小心打倒了一点蒸馏的前馏分粘手上,洗了眼睛马上开了一瓶包装氧,当时就觉得活着真好

处理卤化苄及类似物一定要戴护目镜,手套,准备防毒面具以及包装氧!

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哌醋甲酯作者
1年7个月前 IP:四川
906218

蒸馏的错误操作(如图)

  1. 温度计套管里面有水,导致温度计示数一直上不去,低沸点的之前一直没翻车,这次第一次操作如此高沸点

  2. 玻璃棉一定要把整个烧瓶包到温度计水银球位置,一开始一直是210左右浮动,包好了一下子就300度了

IMG_20220727_165559.jpg

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哌醋甲酯作者
1年7个月前 IP:四川
906219

比较正确的示范:

冷凝管只在尾部加少量水,烧瓶不接触电热套(一定要夹紧!)(蝴蝶夹锈的完全拧不动,只能像图上这样装了)

IMG_20220727_164730.jpg



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哌醋甲酯作者
1年7个月前 IP:四川
906220

IMG_20220727_175550.jpg 因为一些原因,收集约290-304°C的馏分(一开始颜色不是很浓,到后面突然有深色物质馏出,迅速更换接收瓶,结果发现差不多蒸完了)

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哌醋甲酯作者
1年7个月前 IP:四川
906221

IMG_20220727_181838.jpg 产物如图,产率巨低(还没称),蒸馏烧瓶中有大量焦糊物质

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性感铷铷
1年7个月前 IP:广东
906267
引用哌醋甲酯发表于15楼的内容
产物如图,产率巨低(还没称),蒸馏烧瓶中有大量焦糊物质

最讨厌蒸馏这种高沸点的东西了

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哌醋甲酯作者
1年6个月前 IP:四川
907912
引用哌醋甲酯发表于15楼的内容
产物如图,产率巨低(还没称),蒸馏烧瓶中有大量焦糊物质

收24.98g

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哌醋甲酯作者
1年6个月前 IP:四川
907915

4-氟苯丙酸乙酯(4) IMG_20220831_212200.jpg IMG_20220831_212447.jpg 上一步产物11g,NaCl 12g 注射用生理盐水(因为娃哈哈用完了,凑合一下)4.5ml,DMSO 138g,KI 0.18g,搅拌下加热到150°,玻璃棉保温,从8.31日晚9.26开始加热,过夜,明天来看

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哌醋甲酯作者
1年6个月前 IP:四川
907917

该步为Krapcho脱羧反应,是酯的α-C上连有可“烯醇化”(形成烯醇等价物)脱羧的反应。反应中酯被亲核试剂进攻,在偶极非质子溶剂如DMSO、DMF中,亲核试剂可以是氯离子(此时仅有阳离子被溶剂化,氯离子近乎自由),酯最好是甲酯(空阻小),脱去酯基后,负离子夺取溶剂质子得到产物.

有些文献提到加KI做催化剂,但偶极溶剂中碘离子亲核性反而小于氯离子,作者对此不太理解.

(因为只买了丙二酸二乙酯只能凑合一下了)

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哌醋甲酯作者
1年6个月前 修改于 1年6个月前 IP:四川
907918

机理如图 IMG_20220831_214855.jpg

烯醇阴离子夺取质子然后回到酯

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哌醋甲酯作者
1年6个月前 IP:四川
907941

IMG_20220901_122759.jpg 刚才看了氯化钠基本上都是结晶状,跟没反应一样,补加生理盐水1.5ml,KI 3.42g,温度设定140°(温度老是比设定低6°)

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哌醋甲酯作者
1年4个月前 IP:四川
909818

上一步产品1.197g用过量(约2eq)Red-Al还原,图一是产品(约1g),图四是反应液,图三过量水淬灭过程,反应大量放热,第一次用红铝没经验,没冰浴滴加,反应液直接沸腾了,甲苯差不多都挥发完了,反应很快,另外查资料红铝对水气敏感但对氧气基本上不敏感

我收了产物之后就封城了,解封之后网站又关了,现在开了又封起来了,哎 IMG_20221003_171818.jpg IMG_20221002_172135.jpg IMG_20221002_163043.jpg IMG_20221002_171758.jpg

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哌醋甲酯作者
1年3个月前 IP:四川
910321

IMG_20221111_204856.jpg 看到某专利,猜了下路线应该如下

Screenshot_2022-11-11-20-56-23-601_com.kingagroot.kingdraw.jpg

环氧乙烷致癌,易挥发,不敢用

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哌醋甲酯作者
1年0个月前 IP:四川
917397

11月因为与化学无关的原因喝茶了,预计6月更新

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粥粥
2个月11天前 IP:湖北
927743

挺好的帖子,可惜作者不更了,评论也没什么反响……

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