目录

一．合成概述--------------------------------------------------------------------------------------------------------------

二．合成逆拆解过程----------------------------------------------------------------------------------------------------

三．AC环的构建与尝试------------------------------------------------------------------------------------------------

1.A环的构建与尝试-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

2.C环的构建与尝试-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

四．合成步骤--------------------------------------------------------------------------------------------------------------

1.C环的构建------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

2.C环的官能团转化---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

3.shapiro反应及转化-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

4.mcmurry反应及转化------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

5.D环的构建与尝试-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

6.合成收尾-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

五.总结------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

六.参考文献------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

全合成的伟大胜利---紫杉醇全合成分析

一．合成概述

紫杉醇（taxol）是一个天然二萜类化合物，是一种重要的抗癌药物，天然的紫杉醇提取自太平洋紫杉的树皮，来源稀少，且树种的开发不具有持续性。长期的供不应求以及高昂的价格使得紫杉醇的全合成工作备受重视。

紫杉醇由一个四环体系和尾链组成，其中去掉尾链的10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ以及尾链已经由前人完成合成。

通过10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ与尾岛内酰胺的缩合可以制得紫杉醇。

因此对紫杉醇的全合成集中在其四环体系的构建上。

从紫杉醇的结构可以看出，

1. 紫杉醇拥有四个环系，其中中间的B环张力较大，围绕的手性中心较多，合成较难。

2. 噁丁环D环张力大，反应活性高，是紫杉醇的药效中心，也是合成路径中保护的难点。

Nicolaou组在确定紫杉醇的合成时，以灵活，高效，准确为目标。制定了以两个六元环为母体，合成大环B环以及噁丁环D环的策略。具体到拆解上，采用到了断尾链---拆分B环---拆分D环的策略。

在全合成研究中，采用了如下的策略与方法：

1. 拆解。利用紫杉醇进行拆解，寻找稳定的反应中间体，同时尝试寻找反应合成回紫杉醇。这样可以找到合适的反应中间落脚点，避免出现最后阶段合成崩坏的情况

2. 模型。利用模型化合物进行反应，以探究反应的可行性以及完成情况。同时可以调整思路，需找合适的反应。

3. 反应。在实际合成中，利用模型反应进行操作，同时灵活调整思路，以得出目标中间产物，并最终得到最终产物。

利用以上的思路，nicolaou组成功的合成了紫杉醇。与前组的合成相比，其耗时更短，路线更简明（前组的合成原料就使用了复杂的天然产物）。这充分显示了其合成策略的正确性。

二．合成逆拆解过程

Nicolaou组利用将紫杉醇拆解，并通过多种反应转换的方法重新利用拆解产物将紫杉醇合成，得出了几个在之后的合成中应用的重要结论：

1. 通过对7号位碳的保护工作，证明了7号位的碳利用硅基保护基TES保护最为合适

2.尝试对2号及10号位基团的水解，证明了13号位的羟基氧会影响反应，需在合成前期将其影响消除。同时，证明了，10号位的碳羟基氧在官能化前，必须保证1,2号碳的羟基氧已经官能团化。Nicolaou成功的通过光气联合苯基锂的方式，实现了1,2号位羟基氧的官能团化---去官能团化。

3.确定去除13号碳的氧原子，在合成中先以羰基引入再还原为羟基的思路。Nicolaou通过拆解得到了中间体，并成功做回紫杉醇，说明了这种方式的合理性。

这样拆解的工作为反应的最后阶段铺平了路线，确定了：39-38-35-25-17-1的合成路线（上光气保护基---10号位乙酰化---7号位保护----脱光气保护基---13号位氧化为羰基---还原为羟基---上尾链得到产物）。然后，正式的合成尝试正式开始。

三.AC环的构建与尝试

1.A环的构建与尝试

A环的构建相当成功。

通过化合物2利用格式试剂合成了3（酮羰基活性高，可以选择性加成，之后使用消去形成烯），之后将酯基还原得到4并保护得到5，转变电性，与烯6发生DA反应，利用电性选择得到产物7。通过水解得到A环前体8

之后对8进行实验尝试对碳链进行延长，尝试了多种反应，发现由于位阻的原因，效果都不好，或者虽然延长了碳链但是无法延续。最后决定采用shapiro反应，通过将被保护的8进行肼化，得到了需要制备的shapiro反应的前体。

已经决定使用shapiro反应，所以接下来进行了shapiro反应的试验反应。

采用简单的化合物17通过几步反应得到化合物21，通过sharpiro反应得到专一的中间体22，其中羟基处于面下的中间体的生成是由于甲基的氢对烯基负离子的排斥造成（见后述）。

同时，通过对产物利用VO(acac)2+t-BuOOH进行选择环氧化得到23通过选择性还原得到24之后保护，脱保护，氧化得到30，通过mcmurry反应得到31，同时通过几步反应得到紫杉醇前体类似物35.这样，充分说明这个反应的合理性。（关于mcmurry反应，ley氧化，环氧化的机理见后述）。

2.C环的构建与尝试

采用化合物40与43进行DA反应，期望直接得到44，但是发生异常原因得到电性相反的产物46。于是，采用了文献方法（Narasaka）的方法，加入苯基硼酸，利用硼酸的成酯反应强行使反应物保持一定构象。成功获得所需要的产物：

这之后，尝试在C环上先行构筑D环再进行缩合：对内酯基的还原后，成功构建了四元环，但是对保护基的脱除以破坏四元环告终。

采取硅保护基后，发现成功构筑了四元环，也成功进行了shaprio反应。但无法采用先前决定的氧化法上环氧。至此放弃了先构筑D环的方法。

尝试mcmurry反应：

经过多种尝试，选择了水解掉20号位羟基的保护基，并环氧化（环氧化必须要20号位羟基的辅助，机理可能是氧对钒中心进行配位）。通过将20号位羟基与2号位羟基关环顺利排除干扰得到双醛产物，但最终mcmurry反应都失败了。

于是，通过对构象进行分析，制定了，环氧化，还原，上光气保护，通过光气的保护拉近两个醛基的距离并以此顺利的进行了mucmrry反应。

由此，试验部分到此结束，终于迈入正式的合成步骤。

四.合成步骤

1.C环的构建

一.首先合成C环,其工作已完成（step 1-step 8）(机理见上方探索)：

（step 1-step 8）

2.C环的官能团转化

二.对已完成的C环前体进行反应（step 9），由于伯醇反应性更高，所以优先在伯醇进行反应。

（step 9）

三.通过苄基保护，氢化铝锂还原得到二醇，并通过丙酮进行保护转化得到热力学稳定的五元环缩酮化合物（step10-step 12）

由于五元环的张力小，过缩酮产物会得到热力学稳定了五元环

其中11步的氢化铝锂还原与8步的氢化铝锂（上面图红色）还原区别在于时间控制进行选择

（step10-step 12）

3.shapiro反应及转化

四.通过一系列的脱保护基，氧化反应成功实现shapiro反应并得到偶联产物（step 13-step 14）

（step 13-step 14）

反应的机理如下：

由于直立甲基氢的位阻性造成立体选择性使得羟基保持所需要的构型。

五.采用已经探明的方法进行碳酰化保护，利用钒氧化物催化氧化后利用LiAlH4选择性还原(step 15)

（step 15）

由于羟基的推电子作用在A环下半部分进行环氧化，且由于位阻原因得到朝外的环氧环。

六.采用已经探明的方法进行碳酰化保护，之后进行ley氧化反应得到二醛产物。(step 16-step 19)

（step 16-step 19）

氧化一步的机理如下图：

钌酸根与醇形成钌酸酯，通过六元环过渡态发生电子转移，得到醛与亚钌酸根，亚钌酸根被氮氧化物NMO再生，继续参与反应。

4.mcmurry反应及转化

前面已经提到，必须在有光气保护的存在下进行mcmurry反应。这是因为碳酰基的存在可以拉近两个醛基使之能够反应。

Mcmurry反应是自由基反应其反应通常得到烯，但控制条件可以得到二醇

（step 20）

（醛基的构象）

反应还得到一些副产物，主要是自由基重排的产物。但通过分离得到了需要的二醇产物（step 20）（机理见附页）

这样，ABC三环的构建已经完成。

5.D环的构建与尝试

首先，对二醇的羟基进行选择性乙酰化。由于烯丙基活性高，在烯丙位的羟基进行乙酰化(step 21)

（step 21）

对剩下的羟基进行氧化（step 22）后，

（step 22）

开始构建D环，因为之前的文献反应已经报道了D环噁丁环的合成方法：采用OTMS基团与OTf基团反应生成噁丁环的方法，因此朝着这个方向努力。

此时有四种思路

1:水解丙酮缩酮---保护4位氧---保护20位氧---硼氢化氧化

2:水解丙酮缩酮---保护20位氧---保护4位氧---硼氢化氧化

3:水解丙酮缩酮---不保护 ---硼氢化氧化

4:不水解---硼氢化氧化

由实验结果来看，第1路径失败，因为由于位阻的原因，20位的羟基氧活性远高于4位，保护基会先上到20位。

于是用先对20位氧进行保护再对4号位氧进行保护的方法得到4号20号双位上保护的产物。

然后进行硼氢化氧化，发生了异常。2方案失败：

于是采用了不保护直接硼氢化还原的方法发现产率很低。且有副反应发生（关成三元环）。3方案失败。

最后采用4方案得到硼氢化产物，并通过换保护基得到所需的基团的产物

反应中由于TMS和Tf都是大基团，所以通过分步反应分别上到20号氧和5号氧上

反应的选择性同样由位阻产生，硼因为分子位阻从面下进攻分子得到产物

（step 23）硼氢化氧化成功

转化（step 24-step 31）

（机理）

这时，再对4号位氧进行乙酰化之后（step 32）：

我们得到了拆解产物38，全合成的连锁已经串成。

6.合成收尾

最后几部的反应已经研究过，顺理成章：

1.利用苯基锂撬开碳酰基，由于邻位桥基位阻的原因，选择从2号位的氧方向进攻（step 33）

(step 33)

2.采用pcc对13号位碳进行氧化，之后使用氢化铝锂选择性还原，得到面下羟基。（step 34-step 35）

（step 34-step 35）

采用pcc的机理如下图：（etard反应）

3.最后采用尾岛酰胺连接侧链，合成正式完成（step 36-37）

（step 36-37）

五.总结

紫杉醇的研究经历30余年，13个全合成工作者，51个实验室参与研究，而nicolaou的合成方法能从中脱颖而出，是有其特殊的原因的。整个合成过程十分紧凑，虽然探索过程中途经历了大量挫折，但是正确的合成战略的应用，预拆解与模型试验的建立，使之3年即完成了这个合成。而同时进行的holton组在使用复杂原料的基础上整整进行了10年。

同时，nicolaou组的合成建立在前人大量探索工作的基础上，无论是硼酸诱导的DA反应；shapiro反应的面选择性；mcmurry反应的选择性；噁丁环的构建；13位碳的氧化还原；保护基的使用都基于前人的基础与文献。这一方面说明了有机合成的整体性与复杂性，也说明了总结前人工作的重要性，也再一次展现了有机合成技术的伟大胜利。

六.参考文献

(1)   Hanessian, S.; Lavallee, P. Canadian Journal of Chemistry1975, 53, 2975.

(2)   Nicolaou, K. C.; Liu, J. J.; Yang, Z.; Ueno, H.; Sorensen, E. J.; Claiborne, C. F.; Guy, R. K.; Hwang, C. K.; Nakada, M.; Nantermet, P. G. J. Am. Chem. Soc.1995, 117, 634.

(3)   Nicolaou, K. C.; Nantermet, P. G.; Ueno, H.; Guy, R. K.; Couladouros, E. A.; Sorensen, E. J. J. Am. Chem. Soc.1995, 117, 624.

(4)   Nicolaou, K. C.; Ueno, H.; Liu, J. J.; Nantermet, P. G.; Yang, Z.; Renaud, J.; Paulvannan, K.; Chadha, R. J. Am. Chem. Soc.1995, 117, 653. (5)   Nicolaou, K. C.; Yang, Z.; Liu, J. J.; Nantermet, P. G.; Claiborne, C. F.; Renaud, J.; Guy, R. K.; Shibayama, K. J. Am. Chem. Soc.1995, 117, 645.

(6)   Nicolaou, K. C.; Yang, Z.; Liu, J. J.; Ueno, H.; Nantermet, P. G.; Guy, R. K.; Claiborne, C. F.; Renaud, J.; Couladouros, E. A.; et, a. Nature (London)1994, 367, 630.

(7)   Narasaka, K.; Shimada, S.; Osoda, K.; Iwasawa, N. Synthesis1991, 1171.