[3,2,2]-环吖嗪的制备

Check by Lin and yusaki

流程

1. 2-甲基-N-（2-苯乙酮基）吡啶鎓盐溴化物

2-溴苯乙酮具有强催泪性和致敏性，应当避免接触，吸入该物质的溶液和气溶胶!

在250mL的烧瓶中，加入11.94g 2-溴苯乙酮[1][2]（60.0mmol,1eq），加入50mL乙酸乙酯[1]使之溶解。搭建冷凝回流装置。之后用注射器加入2-甲基吡啶[1]6.5mL（6.175g，66.3mmol,1.1eq）。加入后搅拌到全部溶解。开启加热器开始回流，很快出现大量白色沉淀即为产物。回流2h后，冷却到常温，加入100mL乙醚[1][3]稀释，充分使得晶体析出。过滤，用乙醚洗涤，真空干燥，得到产物2-甲基-N-（2-苯乙酮基）吡啶鎓盐溴化物的白色晶体[4]。产量13.96g（47.8mmol，产率79.6%）产物无需提纯即可进行下一步。

从左至右依次为：a)称取2-溴乙酮，b)吸取2-甲基吡啶，c)产物溶于乙酸乙酯，准备开始加热

从左至右从上至下依次为：

a)回流1h时，b)回流2h后冷却后，加入乙醚稀释，c)沉淀下的产物，d)抽滤产物

e)抽滤产物，f)产物进行真空干燥，g)称量产物吡啶鎓盐

2. 酰基中氮茚的制备

反应机理如下：“类1,3-偶极体”的[3＋2]环加成反应

活性二氧化锰和二氧化锰完全不是一种试剂。活性二氧化锰遇到还原性溶剂时有放热燃烧危险，应当注意。丙烯腈具有致敏性和糜烂性，所有操作应当在通风橱中完成。

在500mL圆底烧瓶中，称取吡啶鎓盐11.04g（40mmol，1eq），活性二氧化锰[1][5]27.8g（320mmol，8eq），加入320mL甲苯[1]搅混，这之后，量取丙烯腈[1][6]13.5mL（10.881g，205mmol，5.1eq），三乙胺[1]6mL（4.35g，43mmol，1.07eq），依次加入。混合物回流4h。

从上至下从左至右依次为a)称量吡啶鎓盐b)称量活性二氧化锰c)加入烧瓶

d)加入溶剂甲苯e)量取丙烯腈的样子f)量取三乙胺的样子

从左至右a)开始回流b)回流3h时c)TLC监测[7] [8]

4h后冷却反应液，过滤掉二氧化锰[9]，滤饼用少量DCM[1]洗涤，滤液合并后在旋蒸上浓缩，尽可能除去所有的溶剂，过量的反应物[10]等。残余物用二氯甲烷溶解后倒入分液漏斗，依次用水，饱和氯化铵[1]水溶液，水，饱和碳酸氢钠[1]水溶液，饱和食盐水[1]洗涤[11]。分液后用MgSO4[1]干燥，浓缩滤液，得到棕黑色-黄色粗产物[12]。粗产物不需提纯，直接进行下一步实验。

从上至下从左至右依次为a)过滤二氧化锰b)二氧化锰滤饼c)粗滤液旋干d)得到粗品

e)粗品溶于DCM,用水洗f)分液最后的样子g)加入硫酸镁干燥过滤后的滤液h)旋干得到的粗产物

3. [3,2,2]-环吖嗪的制备

反应机理如下：类羟醛缩合/脑文格反应

将上一步的产物用甲苯/DMF[1]=2/1的混合液溶解，转移到500mL烧瓶中，旋蒸用的烧瓶也用该混合液洗涤加入烧瓶，总共使用400mL混合液[13]。向溶液中加入氢氧化钾[1]片22.4g（400mmol，按起始原料算为10eq[13]）。搭建回流装置。将装置快速加热到回流温度（约160℃），反应很快进行，点板监测[14][15]。大约15min后，反应就告完成。

从左至右依次为a)转移滤液 b)加入KOH固体c)开始反应d)TLC监测-开始5min时，事实上反应已经结束

倾出反应液至足够大的圆底烧瓶，向其中加入等量的乙醇[1]，在旋蒸上高温旋蒸（50℃以上），反复几次，尽量旋干溶液[16]。向剩余的固体和胶状物中加入水和饱和碳酸氢钠溶液1/1的混合液500mL，再加入200mL DCM，震荡溶解后转移至分液漏斗。分液，分出下层有机相，水相用DCM萃取4次（4x50mL）[11]。合并有机相，分别用饱和氯化铵溶液，水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤。用MgSO4干燥。过滤后加入硅胶粉拌样，并进行柱层析[17]。

从上至下从左至右依次为a)反应结束的反应液b)旋蒸反应液c)有机相的洗涤 d)洗涤的末尾-多次萃取[11]

e)有机相的干燥f)过滤干燥剂g)加入硅胶粉拌样h)反应液的TLC，可见单个明亮蓝色斑点

收集产物点，旋干后得到粗产物4.99g（20.6mmol）。粗产物可以用EA/PE（60-90馏分）混合液重结晶，回收亮黄色针状晶体4.25g（17.5mmol），按照最开始的投料计算，产率43.8%。核磁表征[18]。

从上至下从左至右依次为a)开始洗脱 b)产物洗脱ing c)部分产物溶液 d)点板监测

e)部分产物的旋蒸f)合并所有产物g)所有的产物h)转移到小瓶子旋蒸，以方便收集

从左至右依次为a)粗产物 b)重结晶ing c)快要溶解了 d)产物纯品

美丽的产物晶体

注释

[1] 2-溴苯乙酮来自安耐吉化学公司，未经提纯即可使用；2-甲基吡啶来自TCI化学集团，未经提纯即可使用；活性二氧化锰来自安耐吉化学公司，未经提纯即可使用；丙烯腈来自上海化学试剂厂，未经提纯即可使用；三乙胺来自国药化学集团，未经提纯即可使用；氢氧化钾来自国药化学集团，未经提纯即可使用；无水硫酸镁来自国药化学集团，未经提纯即可使用；氯化铵来自国药化学集团，未经提纯即可使用；碳酸氢钠来自国药化学集团，未经提纯即可使用；氯化钠来自国药化学集团，未经提纯即可使用；本实验中使用的溶剂：乙酸乙酯，石油醚（60-90馏分），乙醚，甲苯，二氯甲烷，DMF，均来自国药化学集团，未经提纯即可使用。本实验用的水均为去离子水。

[2] 2-溴苯乙酮具有强催泪性和致敏性，应当避免接触该物质固体，吸入该物质的溶液和气溶胶!

[3]加入乙醚时应该充分搅拌，避免晶体结块无法倒出过滤。

[4]产物是纯白色粉末状晶体，在空气中不潮解。可溶于低级醇，不溶于甲苯等烃类溶剂。

[5]活性二氧化锰（CAS号：1313-13-9）和二氧化锰完全不是一种试剂，使用普通二氧化锰或者电池级二氧化锰将完全得不到产物。

[6]丙烯腈具有致敏性和糜烂性，所有操作应当在通风橱中完成。

[7]TLC监测采用PE/EA=5/1的比例，原料Rf=0，产物Rf=0.38。

[8]对产物的TLC监测事实上没有什么用。因为原料吡啶鎓盐极性很大无论如何都无法从原点爬起来，而原点始终有黑色物质，所以无法判断产物是否消耗干净。

[9]活性二氧化锰粒径极细，容易穿滤和堵塞滤纸。这种情况下可以采用以下的过滤法：

1.先用布氏漏斗，单层滤纸粗过滤，滤饼用DCM洗涤；

2.再用布氏漏斗+硅藻土+双层滤纸过滤，滤饼用DCM洗涤。

这样可以除尽二氧化锰。

当然，有少量二氧化锰混入下一步的反应体系并没有关系。

[10]丙烯腈常压沸点77.3℃，三乙胺常压沸点89.6℃，甲苯常压沸点110℃，均可以用旋蒸除去。

[11]洗涤的主要目的是除去生成的盐等。由于产物的溶液很黑而且悬浮有大量焦油和不溶物，所以容易造成分液界限模糊。这种情况下，可能需要洗涤多次，并将水相进行多次萃取以充分收集产物。下一步反应中也有这种情况，所以这在下一步的反应中也适用。

[12]产物为棕黑色-黄色固体，有些情况下甚至旋不干呈现糊状，这不影响下一步的反应。

复核者的中间体

[13]按照原文献(J. Heterocyclic Chem., 38, 853 (2001). )，此处应当使用混合液1200mL，KOH应当使用20eq。笔者在放大实验时发现，减少溶剂用量至1/3（400mL），碱用量至1/2（10eq），反应仍然能顺利进行。事实上，checker将碱用量缩减至4eq，反应也能顺利进行。

[14]反应进行的很快，原料的Rf=0.38，产物的Rf=0.58（PE/EA=5/1），且产物在254nm紫外光下显示明亮的蓝色荧光。

[15]在反应进行的过程中，由于碱的大大过量，会导致DMF的分解（生成二甲胺和甲酸盐），由此可能产生大量气体和泡沫，固体，焦油，涌入冷凝管。这个时候要严密注意反应情况，必要时在冷凝管上方再加一层冷凝管即可。由于反应进行的很快，所以泡沫和固体很快就会消没下去。checker将碱用量缩减至4eq时，则不会发生剧烈喷涌现象。如果发生剧烈喷涌现象，在反应结束转移反应液时，应当用DCM等充分洗涤冷凝管，并合并入反应液。大量的固体和焦油也合并入反应液。

剧烈喷涌现象的发生

[16]DMF难以旋蒸除去，如果有减压蒸馏装置，可以直接原位减压蒸馏。对于不方便搭建减压蒸馏装置而只方便旋蒸的情况，一个可行的方法是：

加入等体积的乙醇，在高温下旋蒸（50℃以上），此时，甲苯/DMF/乙醇会共沸除去。在这种情况下，可以观察到圆底烧瓶中的激烈共沸，以及旋出来的液体在防溅球处冷凝。这个时候应当勤清理防溅球的积液，使得旋蒸顺利进行。如果防溅球中再怎么旋蒸都不再有积液，但是圆底烧瓶中仍然有液体，则说明乙醇已经消耗干净，此时应该取下圆底烧瓶，继续添加乙醇。反复这个过程直到圆底烧瓶中几乎没有液体。要将液体完全旋干是几乎不可能的，不过这没必要，因为后续有洗涤等步骤。

旋蒸的情况，可见防溅球的积液，和旋蒸烧瓶中的沸腾

Checker采取直接减压蒸馏

[17]对于少量的产物，可采用PE/EA进行柱层析，但是对于大量产物（大于500mg），应当使用PE/DCM进行过柱，这是因为产物在PE/EA混合液中溶解度低导致。使用PE/DCM进行过柱时，产物大致在PE/DCM=7/2~3/1的比例时从柱子上下来。

[18]产物的核磁共振谱图为

1HNMR(500MHz,CDCl3):

δ=8.15-8.07(dd,1H) ,8.06-8.02(s,1H) ,8.00-7.92(m,3H) ,7.91-7.84(t,1H) ,7.64-7.59(s,1H) ,7.59-7.48(td,2H) ,7.48-7.40(tt,1H).

13CNMR(125MHz, CDCl3):

δ=136.24 ,133.55 ,132.60 ,131.04 ,129.33 ,128.94 ,127.68 ,124.64 ,124.32 ,121.09 ,116.38 ,113.86 ,112.94 ,110.37 ,90.96 (C,CN)

核磁共振氢谱

核磁共振氢谱 芳香区放大

核磁共振碳谱

讨论

环吖嗪作为周边芳香体系的产物，早在上世纪五六十年代就已经合成。所谓周边芳香体系，是指在轮烯的中心引入合适的原子，使其与环上的碳原子结合成单键，这样能消除环内氢的排斥且容易使得环成为平面结构。如果情况合适，可以预料这类分子中的一些将具有高的芳香性。我们本期中的化合物[3,2,2]环吖嗪，就是由Boekelheide合成的。

周边芳香体系举例

[3,2,2]环吖嗪的合成路线一般有两条，都要经过中氮茚，即吡啶并吡咯且氮在桥位的位置的这样的结构，。就以我们本期中的底物，讲解一下其合成。

一个底物，两条合成路线，合成一个产物

下面的一条路线是早期合成环吖嗪的路线，但是涉及金属催化剂的脱氢，产率不稳定。因此本实验不用此路线。对于上面的路线，关键在于第一步的“类1,3-偶极体”的[3＋2]环加成反应:

这个环加成反应，和普通的1,3偶极体（例如重氮甲烷，叠氮化物等）的环加成反应不同，后者是协同过程，而这个反应是高度离子型的，其原因在于其1,3-偶极共振式事实上高度定域，羰基α位置的负电荷成分充足，高度选择性的对中间体缺电子烯烃进行Michael加成。因此在反应中，氰基的位置是确定的，不会出现反向的产物（即氰基位于下方靠近氮原子处）。

对于接下来的脱氢反应，经过条件筛选，笔者发现：当使用的丙烯腈少于2eq时，反应情况会很差，这说明在脱氢的过程中，丙烯腈也有参与。事实上根据某些文献报道，当把丙烯腈的量增加至5eq，亦或使用其他缺电子底物（如丁炔二甲酸二甲酯，丙炔酸甲酯）时，不外加氧化剂也能反应。

另外，在中氮茚的合成中，checker将三乙胺的量加到4eq，得到的产物质量高于笔者。这是一个改进。同理，在下面的类羟醛缩合合成中，checker将KOH的量缩减至4eq，大大减少了焦油，固体的生成和喷涌现象的发生，同时反应也能顺利进行。

回到周边芳香性化合物的问题，对于我们合成的[3,2,2]环吖嗪，有一个有趣的问题：他的芳香性到底是什么情况？

事实上，从物理性质（对水，氧，光，热稳定，容易升华，能发生各种亲电取代反应）；分子性质（分子高度平面，核磁数据）毫无疑问显示其芳香性。

但这就带来一个重要的疑问：如果将[3,2,2]环吖嗪看做周边芳香性化合物，那他将是一个标准的10π芳香体系，这样的话，中心的N原子将不参与其大π键共轭，其应当具有碱性（如同吡啶的氮原子）。但事实上，[3,2,2]环吖嗪中心的氮原子完全没有碱性（其乙醇溶液加入TFA，吸收光谱也完全没变化），而且其完全平面的状态也不像没有参与共轭。

那这是怎么一回事呢，通过计算其HOMO轨道图，我们得到了解答:

在此看到，其中心氮原子参与了共轭，以比较化学的角度来讲，[3,2,2]环吖嗪应当写作如下的共振杂化体比较适宜

这也与计算的电子密度以及亲电取代反应实验事实吻合（王文清. 芳香性和非苯芳香化合物[M]. 高等教育出版社, 1985.）

在此列出所有类似环吖嗪类化合物的NICS值，供参考（Computational and Theoretical Chemistry 963 (2011) 525–532）

最后，关于如下的周边芳香体系的产物，还尚无报道，本人设计路线一条，涉及到最近爆火的分子编辑（笑）欢迎爱好者尝试

最后的最后，非常感谢您看到这里，辛苦您了。年终大作，祝大家在新的一年里面，都能够学得更多的知识，出更多的成果，获得更多的收获。