有机化学合成 非咪唑类中枢H3受体拮抗剂替洛利生类似物的合成
哌醋甲酯2022/06/18原创 化学
中文摘要
替洛利生,作为一种中枢H3受体拮抗剂,可以拮抗脑内组胺受体-3,从而提高脑内促觉醒递质组胺的浓度,成为治疗发作性睡病的孤儿药,目前在国内进行临床实验,国外已经上市,本文根据H3受体拮抗剂的构效关系与生物电子等排原理设计了其类似物1-{3-[3-(4-fluorophenyl)propoxy]propyl}pyrrolidine并进行合成与谱学检测。
关键词
有机合成发作性睡病药物合成药物化学

发作性睡病是一种以日间不可遏制的睡眠为主要症状的罕见病,患者可能还伴有猝倒、入睡前幻觉和睡眠瘫痪等症状,目前的病理研究提示脑内Hcrt-1神经元的丢失可能是主要病因,诱发该病的因素有遗传因素、免疫因素等(有研究提示感染或接种H1N1疫苗后,该病发病率显著上升)。发作性睡病的一线药物治疗有α受体激动剂莫达非尼、GABA受体激动剂羟丁酸与H3受体拮抗剂替洛利生,其他有苯丙胺类兴奋剂、SSRIs、TCAs、SNRIs、MAOIs等,在一线药中,替洛利生被认为是唯一不具备成瘾性的药物,同时,其因化学结构简单而被看重。

以氟原子替代替洛利生中苯环上的氯原子,以四氢吡咯环替代原本的哌啶环,得到目标化合物1    1-{3-[3-(4-fluorophenyl)propoxy]propyl}pyrrolidine(为了方便,暂时称作氟咯利生)。以丙二酸二乙酯为原料,经与4-氟氯苄缩合后,水解脱羧,用Red-Al还原,与对甲苯磺酰氯成酯得中间体6,3-溴-1-丙醇与吡咯烷缩合得中间体7,再与中间体6在NaH存在下成醚得氟咯利生,与盐酸成盐得盐酸氟咯利生。

IMG_20220617_235533.jpg IMG_20220617_235550.jpg

(氟咯利生的合成路线)

主要试剂:

大茂:丙二酸二乙酯、吡啶、氢化钠、碳酸钾、聚乙二醇400、乙腈、乙酸

麦克林:乙醇钠

安耐吉:4-氟氯苄、红铝、TEBA、TsCl、吡咯烷

毕得:3-溴-1-丙醇

来自:数理化 / 化学
9
3
哌醋甲酯 作者
15天17时前 修改于 15天17时前
1楼
4-氟苯甲基丙二酸二乙酯(2)

IMG_20220617_145413.jpg 现在才看到审核过了

IMG_20220617_145329.jpg


丙二酸二乙酯106.98-2.22=104.76g(理论100.0g),加入三口瓶

IMG_20220617_145830.jpg

乙醇钠43.16g(为什么这麦克林的乙醇钠是黄的) IMG_20220617_145721.jpg

加入乙醇(共计约300ml)溶解,明显放热(这颜色。。。。) IMG_20220617_145834.jpg

加入三口瓶 IMG_20220617_151500.jpg

开启磁力搅拌(昨天用了个小的搅拌子,结果牙签搅大缸,搅不动,才换了)

IMG_20220618_222336.jpg 90.71g4-氟氯苄(理论90.3g)加入滴液漏斗 IMG_20220618_222446.jpg 滴加

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哌醋甲酯作者
15天17时前 修改于 15天17时前
2楼

IMG_20220618_231608.jpg 那个磁搅太久没用,控温坏了。。。。水泵也差不多快报废了,差点没做成

加毕,回流约15min

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哌醋甲酯作者
15天17时前 修改于 15天17时前
3楼

玻璃棉保温 IMG_20220618_232222.jpg

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哌醋甲酯作者
15天7时前
4楼

IMG_20220619_080717.jpg 加大概1.5瓶娃哈哈溶解固体(本来想抽滤的,抽不动),分液(油层在下),娃哈哈少许洗,取油层,硫酸镁初步干燥后过滤,收116.24g

IMG_20220619_084349.jpg

瓶中加入少许无水碳酸钾处理大概半个月(有事必须咕半个月了,然后处理的时候眼泪哗哗流,可能是氟氯苄没反应干净,正好多反应会)

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哌醋甲酯作者
15天6时前
5楼

IMG_20220619_095428.jpg 有点怕酯缩合,还是不用碳酸钾了,粗产品外观

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GiroPetrenko
14天19时前
6楼

楼主试试合成SSRI,做小鼠悬尾和强迫游泳;

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哌醋甲酯作者
4天7时前
7楼
引用GiroPetrenko发表于6楼的内容
楼主试试合成SSRI,做小鼠悬尾和强迫游泳;

SSRIs我这成品药就有舍曲林氟西汀氟伏沙明等等等,我主要不是想验证效果是测试新化合物有没有药理作用



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哌醋甲酯作者
4天7时前
8楼
引用哌醋甲酯发表于4楼的内容
加大概1.5瓶娃哈哈溶解固体(本来想抽滤的,抽不动),分液(油层在下),娃哈哈少许洗,取油层,硫酸镁...

想起来忘了回收乙醇了,为了省事水层也没萃取,所以产率低

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m24h
4天6时前
9楼
引用哌醋甲酯发表于8楼的内容
想起来忘了回收乙醇了,为了省事水层也没萃取,所以产率低

忍不住牢骚一下乙醇

作为一种溶剂 乙醇真很难清干净 通常得用另一种溶剂先把乙醇带走。。。。

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